[4]. SHP-2 and PD-L1 Inhibition Combined with Radiotherapy Enhances Systemic Antitumor Effects in an Anti-PD-1-Resistant Model of Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Jul;8(7):883-894
SHP2,也称为PTPN11,是一种磷酸酶,能够对底物蛋白去磷酸化,是调控细胞功能的重要分子。细胞内蛋白磷酸化是翻译后修饰的重要步骤,几乎参与并调节了所有的生物学过程,SHP2作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通...
JAB-3312是一个口服高活性SHP2抑制剂,具有同类最佳的潜力。在RTK通路中,SHP2位于PD-1/PD-L1的下游,RAS的上游,阻断SHP2的功能对于改善肿瘤免疫微环境及增强RAS抑制剂的抗肿瘤活性,因此两药联用具有协同杀伤肿瘤的作用。值得一提的是,本研究对SHP2抑制剂JAB-3312的给药剂量和给药频率均进行了充分的探索,从连续...
至双方合作终止时，渤健已向诺诚健华一次性支付不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元。5月，基石药业宣布终止与EQRx关于舒格利单抗与Nofazinlimab的许可协议。其中，舒格利单抗是基石药业开发的PD-L1单克隆抗体，这是一种全人源全长PD-L1免疫球蛋白4（IgG4）单克隆抗体，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险...
作为程序性死亡1 (PD-1)的下游信号,SHP2 通过削弱PD-1的免疫抑制作用在PD-1/PD-L1通路中发挥关键作用。亚甲蓝(MB)是一种FDA批准的用于治疗高铁血红蛋白血症的药物,它解释了 SHP2 的N-SH2与PD-1之间的相互作用,从而有效抑制PD-1信号轴(图 7)。
除上述细胞自主机制外，SHP2还参与程序性细胞死亡（PD-1/PD-L1），抑制PD-1或SHP2可能恢复Th1免疫和T细胞活化，从而逆转肿瘤微环境中的免疫抑制作用。鉴于PD-1和PD-L1抗体的治疗方法在临床上取得了巨大成功，因此研究以小分子方式抑制SHP2对癌症免疫治疗也引起了业界的广泛兴趣。在结构上，SHP2磷酸酶包含两SH2域...
含Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是由 PTPN11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,通过 RAS-ERK 信号通路的活化调控细胞生长、分化和凋亡,并参与 PD-1/PD-L1 通路控制免疫监视,已成为有突破意义的抗癌新靶标。 SHP2小分子抑制剂按照作用位点不同可分为两大类——催化位点抑制剂和变构位点抑制剂。
因此,抑制SHP2这个靶标,对于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1异常的癌症,具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游,因此基于相似的原理,抑制SHP2同样可以对RTK(NTRK)异常的癌症起到一定的治疗效果。 部分这一靶点的药物的临床前研究结果表明,SHP2抑制剂与EGFR抑制剂、KRAS抑制剂、FAK抑制剂、CDK4/6抑制...
在T淋巴细胞中,PD-L1与PD-1结合后招募SHP2,SHP2使一组靶标去磷酸化,从而抑制基于TCR的T细胞激活。因此,开发一种安全有效且耐受性良好的SHP2抑制剂作为单药或联合疗法对于癌症治疗非常重要。 早期SHP2抑制剂的研究表明,由于PTP(蛋白酪氨酸磷酸酶)结构域之间的高度序列同源性和活性位点的静电特性,从正交PTP结构域...
因此，抑制SHP2这个靶标，对于RAS（尤其是其中的KRAS G12C）、PD-L1异常的癌症，具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游，因此基于相似的原理，抑制SHP2同样可以对RTK（NTRK）异常的癌症起到一定的治疗效果。二、SHP2的磷酸化及机理 酪氨酸磷酸化在信号传导过程中具有重要的作用，而去磷酸化过程又是平衡酪...