SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,可以去除酪氨酸磷酸化。在功能上,SHP2是连接细胞内多个致癌信号通路的重要枢纽,如JAk/STAT,PI3K/AKT,RAS/Raf/MAPK和PD-1/PD-L1通路。研究表明,SHP2的突变和过表达与遗传性发育性疾病和癌症有关,它可以介导努南综合征、急...
SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司...
除此以外,SHP2还参与PD-1/PD-L1相关的一些功能,抑制这个靶点同样可以对抗甚至破除癌细胞对T淋巴细胞的免疫抑制。 因此,抑制SHP2这个靶标,对于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1异常的癌症,具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游,因此基于相似的原理,抑制SHP2同样可以对RTK(NTRK)异常的癌症起到一定的...
研究表明,CD28共受体可作为SHP2磷酸酶去磷酸化的靶点,通过对PD - 1进行去磷酸化使CD28失活,而失活的CD28通过抑制PI3K-AKT信号通路的激活和降低转录因子的激活来抑制T细胞功能,这表明SHP2通过失活CD28信号介导PD-1抑制T细胞功能。因此,SHP2被认为是PD-1信号抑制中心枢纽。 研究发现,头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者TIL...
PD-1抗体药物上市后,仍有大部分肿瘤患者对其响应不佳或很快产生耐药。部分原因在于患者的肿瘤组织中无明显的T细胞浸润或存在大量的免疫抑制性巨噬细胞,是所谓的“冷肿瘤”。 将“冷肿瘤”转变成免疫反应活跃的“热肿瘤”,是提高PD-1疗效的重要途经。虽然人们一直在努力寻找可与PD-1联用的新肿瘤免疫靶点,但是近年来...
此前,加科思宣布,JAB-3312已分别完成与PD-1抗体派姆单抗(Pembrolizumab)以及MEK抑制剂比美替尼(Binimetinib)用药临床试验的首例患者给药。加科思是一家致力于原始创新及难成药靶点的抗肿瘤新药研究的公司,是全球SHP2研发的领先者之一,专长于SHP2/RAS、MYC、RB、免疫检查点和肿瘤代谢五大肿瘤细胞信号通路的肿瘤新药研究...
Eli Wallace博士说:“SHP2是肿瘤和免疫细胞信号传导的关键调控因子。异常活化的SHP2能够与受体酪氨酸激酶RTKs和KRAS信号通路产生协同,促进肿瘤生长,而在免疫细胞中,可与PD-1结合,产生免疫抑制肿瘤微环境”, BridgeBio Eli Wallace首席科学官。“通过与百时美施贵宝合作开展该临床试验,我们希望表明,从两个维度靶向PD-...
本文提供了包含SHP2抑制剂和PD‑1抑制剂的组合以及治疗癌症的方法。该SHP2抑制剂是吡嗪衍生物。该组合可以包含第一药物组合物和第二药物组合物,该第一药物组合物包含SHP2抑制剂,该第二药物组合物包含PD‑1抑制剂,并且该第一药物组合物和该第二药物组合物被组合包装为试剂盒,该试剂盒还可包括说明书。 (19)...
鉴于当前抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法在临床上的成功应用,SHP2调节剂作为PD-1/PD-L1抗体药的重要补充,作为小分子肿瘤免疫治疗药物备受临床期待。SHP2的激活突变在Noonan综合征以及多种癌症类型中被发现,包括白血病、肺癌、乳腺癌以及神经母细胞瘤。因此,SHP2是癌症治疗的潜在靶点,其调节剂的开发已成为当前抗癌新药研究...
SHP2是一种酪氨酸磷酸酶,能够与受体酪氨酸激酶(RTKs)和KRA信号通路产生协同,驱动肿瘤细胞生长,同时它还是PD-1信号的下游传感器,能够抑制T细胞对肿瘤的免疫应答。靶向抑制SHP2既能抑制癌细胞生长,同时还可激活免疫系统的抗肿瘤作用。 TNO155是诺华开发的first in class选择性、变构、口服SHP2抑制剂,同时也是首个进入...