SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,可以去除酪氨酸磷酸化。在功能上,SHP2是连接细胞内多个致癌信号通路的重要枢纽,如JAk/STAT,PI3K/AKT,RAS/Raf/MAPK和PD-1/PD-L1通路。研究表明,SHP2的突变和过表达与遗传性发育性疾病和癌症有关,它可以介导努南综合征、急...
SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司...
除此以外,SHP2还参与PD-1/PD-L1相关的一些功能,抑制这个靶点同样可以对抗甚至破除癌细胞对T淋巴细胞的免疫抑制。 因此,抑制SHP2这个靶标,对于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1异常的癌症,具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游,因此基于相似的原理,抑制SHP2同样可以对RTK(NTRK)异常的癌症起到一定的...
并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路,减少免疫微环境中的免疫抑制信号,这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制,为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。 诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索,对自家的KRAS G12C抑制剂(JDQ443)、PD-1抑制剂(spartalizumab)、BRAF抑制剂(达拉非尼)、CDK4/6抑...
从现有数据来看,目前SHP2抑制剂单药疗效有限,联合疗法可能是未来的大势所趋,包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果,后续III期临床也已启动,JAB-3312未来可期。2022年5月,BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究;2023年5月,默沙东也...
总之,相对于T细胞免疫检查点抑制剂(如LAG3、TIGIT抗体),SHP2抑制剂也可靶向巨噬细胞,具有更广泛和强烈的免疫调节作用,有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。SHP2抑制剂与PD-1联用的临床前基础研究数据振奋人心,临床开发也值得期待。 参考资料: 1.Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid ce...
也就是说，对于艾伯维而言，其管线内既没有PD-1也没有KRAS，未来很难从SHP2抑制剂中获得可观的商业利润。另外，“药王”修美乐专利到期，使其今年将在美国遭遇第一批仿制药竞争。据Evaluate Pharma报道，到2026年，受仿制药的冲击，修美乐的销售额将可能降至68.3亿美元。艾伯维官方的预计生物类似药对修美乐2023...
总之,从联合疗法角度来看,作为一款辅助用药,SHP2抑制剂联合PD(L)1单抗/KRASG12C抑制剂是当前业界的高度共识,但基于临床开发进展相对缓慢,当前的SHP2抑制剂的研发是一场“摸着石头过河”的探索之旅。 创新药的研发,坚守到底的不一定笑到最后,中途退场的也不一定满盘皆输,这就是探索未知结果的魅力所在。
由此可见,在PD-(L)1及KRAS抑制剂广阔的市场前景下,SHP2抑制剂联合PD-1及KRAS抑制剂有望克服耐药性问题,极具潜力,临床开发值得期待。 SHP2抑制剂研发现状 虽然目前全球范围内针对SHP2靶点尚无药物获批上市,但是布局的企业并不少,根不完全统计,全球SHP2抑制剂在研数量超30个,少数几个新药进入II期临床,包括诺华的...
不过，诺华并没有放弃TNO155，开发其联合Nazartinib(EGFR抑制剂）、Adagrasib (KRAS G12C抑制剂)、Spartalizumab(PD-1单抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制剂)、Dabrafenib (BRAF抑制剂)或LTT462(ERK抑制剂)等治疗肿瘤。RMC-4630 RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS ...