DNA甲基化:PD-L1启动子低甲基化与其高表达相关,去甲基化药物(如地西他滨)可增强免疫治疗响应。 2.转录与转录后调控 关键转录因子:MYC、STAT1、NF-κB直接结合PD-L1启动子。IFN-γ通过JAK/STAT通路诱导PD-L1表达。 非编码RNA:miR-34、miR-200通过...
DNA甲基化:PD-L1启动子低甲基化与其高表达相关,去甲基化药物(如地西他滨)可增强免疫治疗响应。 2.转录与转录后调控 关键转录因子:MYC、STAT1、NF-κB直接结合PD-L1启动子。IFN-γ通过JAK/STAT通路诱导PD-L1表达。 非编码RNA:miR-34、miR-200通过结合PD-L1 mRNA的3’UTR抑制其翻译;lncRNA MALAT1则作为miRNA...
PD-1/PD-L1通路阻断剂，包括PD-1单克隆抗体(纳武单抗nivolumab,帕博丽珠单抗pembrolizumab，西米单抗cemiplimab)以及PD-L1单克隆抗体(阿特珠单抗atezolizumab,阿维鲁单抗avelumab,德瓦鲁单抗durvalumab)是包括黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、皮肤鳞状细胞癌以及血液系统肿瘤在内的多种...
DNA甲基化:PD-L1启动子低甲基化与其高表达相关,去甲基化药物(如地西他滨)可增强免疫治疗响应。 2.转录与转录后调控 关键转录因子:MYC、STAT1、NF-κB直接结合PD-L1启动子。IFN-γ通过JAK/STAT通路诱导PD-L1表达。 非编码RNA:miR-34、miR-200通过结合PD-L1 mRNA的3’UTR抑制其翻译;lncRNA MALAT1则作为miRNA...
作为炎症的负反馈,PD-L1可通过多种炎症信号通路上调,以抑制T细胞的过度活跃。一般认为,IFN-γ是诱导PD-L1表达的主要刺激因子。 在癌症进展过程中,IFN-γ衍生的PD-L1促进癌症免疫逃逸。在肿瘤微环境中,活化的T细胞和NK细胞产生最多的IFN-γ。然后,IFN-γ与II型干扰素受体结合,激活JAK-STAT信号(主要通过STAT1)。随...
探索HKDC1调控PD-L1表达的机制Anti-Flag-HKDC1 IP-MS分析发现,候选互作分子中STAT1被预测为CD274转录因子(图1a)。然后,IP和GST下拉实验证实HKDC1可与STAT1结合(图1b-c)。同时,细胞实验表明STAT1是HKDC1介导PD-L1转录上调所必需的(图1d)。此外,WB检测发现HKDC1敲除显著减少STAT1的核转位(图1e)。磷酸化的STAT1...
干扰Nampt导致PD-L1表达下降,体内外实验表明NAD+代谢可能通过促进PD-L1表达而驱动肿瘤免疫逃逸。 图2 NAD+代谢驱动肿瘤细胞诱导PD-L1表达 3 NAD+代谢通过Stat1依赖的IFNγ信号通路调控PD-L1基因集富集分析(GSEA)表明,NAMPT和IFNγ信号通路(Jak/Stat pathway)在TCGA介导的肝癌中高度相关。之前研究IFNγ刺激的Jak/...
探索HKDC1调控PD-L1表达的机制Anti-Flag-HKDC1 IP-MS分析发现,候选互作分子中STAT1被预测为CD274转录因子(图1a)。然后,IP和GST下拉实验证实HKDC1可与STAT1结合(图1b-c)。同时,细胞实验表明STAT1是HKDC1介导PD-L1转录上调所必需的(图1d)。此外,WB检测发现HKDC1敲除显著减少STAT1的核转位(图1e)。磷酸化的STAT1...
在多种肿瘤类型中,由于NAD+代谢为α-酮戊二酸,TET1的表达和活性增强同样会驱动IFNγ-STAT1介导的IRF1转录,进而诱导PD-L1表达。与IRF1相反,IRF2在HCC细胞中作为PD-L1表达的转录抑制因子发挥作用,CDK5通过下调IRF2上调髓母细胞瘤细胞中的PD-L1。各种致癌转录因子也直接参与CD274的表达(图2)。例如,MYC在多种癌症...
图3 NAD+代谢通过Stat1依赖的IFNγ信号通路调控PD-L1 4 NAD+代谢通过α-KG维持甲基胞嘧啶双加氧酶Tet1的表达和活性 NAD+代谢通过NAD+/NADH氧化还原状态调节线粒体能量生产,通过NAD+依赖的酶活性调节多种生物功能、衰老、疾病和癌症。研究人员通过测序结合质谱分析等实验表明,NAD+代谢通过依赖于α-KG的Tet1调节IFN...