SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司...
SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司加科思,都在积极开展SHP2抑制剂与PD-L1/PD-1抗体的联合用药试...
SHP2是迄今为止唯一发现与PD-1相互作用的蛋白质,PD-1通过招募磷酸酶SHP2来抑制T细胞激活,然而其在髓系细胞中的作用尚不清楚(髓细胞包括,DC、MDSC单核细胞等(Lyz2+))。这里作者通过分析Lyz2 cre小鼠分别与PD-1 floxed和SHP2 floxed小鼠获得髓系...
另外研究显示含有Src同源结构域的酪氨酸磷酸酶(SHP2)是T细胞中PD-1功能和信号传导的主要驱动器,进一步检查了SHP2是否参与肿瘤细胞中PD-1的作用。SHP2敲减不能消除PDCD-1过表达对癌细胞中细胞增殖的影响。总体而言,这些数据表明,肿瘤细胞固有的PD-1可以启动信号传导通路类似于在T细胞中激活的通路,但是SHP2对于癌细胞...
研究表明,CD28共受体可作为SHP2磷酸酶去磷酸化的靶点,通过对PD - 1进行去磷酸化使CD28失活,而失活的CD28通过抑制PI3K-AKT信号通路的激活和降低转录因子的激活来抑制T细胞功能,这表明SHP2通过失活CD28信号介导PD-1抑制T细胞功能。因此,SHP2被认为是PD-1信号抑制中心枢纽。
本文提供了包含SHP2抑制剂和PD‑1抑制剂的组合以及治疗癌症的方法。该SHP2抑制剂是吡嗪衍生物。该组合可以包含第一药物组合物和第二药物组合物,该第一药物组合物包含SHP2抑制剂,该第二药物组合物包含PD‑1抑制剂,并且该第一药物组合物和该第二药物组合物被组合包装为试剂盒,该试剂盒还可包括说明书。 (19)...
1、PD-1/SHP-2相互作用 PD-1及其配体是B7/CD28/CTLA-4受体家族的成员,该家族成员是I型跨膜糖蛋白,共享由1个“IgV胞外域”、1个“跨膜域”和1个“胞质尾区”组成的基础结构模型。虽然PD-1的胞外结构和相互作用得到了广泛的研究,但有关其胞内结构和信号转导机制的信息却非常少。PD-1的胞质尾区包含两个...
PD-1的胞质尾区包含两个基于酪氨酸的结构基序:ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)和ITSM(immunoreceptor tyrosine-based switchmotif)。突变研究表明,PD-1抑制性功能依赖于ITSM磷酸化酪氨酸,这会优先招募磷酸酶SHP-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2)。虽然人们普遍接受SHP-2是...
PD-1下游研究的最多的是一个叫SHP-2的去磷酸化酶,PD-1激活招募SHP-2,通过去磷酸化,负调节LCK、PI3K等常见激酶信号通路,实现分子信号的传递。一直以来,人们认为T细胞受体(TCR)的去磷酸化是PD-1免疫刹车的主要调控机制。今年三月份,《Science》上同期发表两篇文章,完全颠覆了人们的看法。UCSF和基因泰克的科学家...
Eli Wallace博士说:“SHP2是肿瘤和免疫细胞信号传导的关键调控因子。异常活化的SHP2能够与受体酪氨酸激酶RTKs和KRAS信号通路产生协同,促进肿瘤生长,而在免疫细胞中,可与PD-1结合,产生免疫抑制肿瘤微环境”, BridgeBio Eli Wallace首席科学官。“通过与百时美施贵宝合作开展该临床试验,我们希望表明,从两个维度靶向PD-...