靶向PD-1/PD-L1小分子的临床研究进展 CA-170是第一个于2016年进入临床试验的口服小分子PD-L1抑制剂，目前正在进行2b/3期试验（由Curis和Aurigene共同开发）。Incyte化合物INCB-086550的临床试验于2018年启动，第一阶段预计将于2022年完成。下表综合了临床上所有小分子抑制剂的最新发现。小结 自首个PD-1——Opdivo...
因此,越来越多的研究人员在探索小分子药物作为PD-1/L1抑制剂以规避治疗性抗体的缺点。 另外,与PD-1/L1抗体相比,口服小分子药物可以很容易地渗透到组织中,因此可以针对细胞外和细胞内的目标来促进抗肿瘤免疫,实现对肿瘤微环境的调节,甚至有望将“冷”肿瘤转为“...
与基于联苯的小分子抑制剂相比,CA-170是高度极性的,在细胞环境中观察到的PD-L1信号传导的功能拮抗作用,而其与PD-L1的直接结合却不破坏PD1:PD-L1复合物导致形成有缺陷的三元复合物。CA-170的这种作用模式类似于两种已报道的抗PD-1抗体的作用模式,它们在不干扰PD-1:PD-L1复合物形成的情况下拮抗PD-1信号传导。
与基于联苯的小分子抑制剂相比,CA-170是高度极性的,在细胞环境中观察到的PD-L1信号传导的功能拮抗作用,而其与PD-L1的直接结合却不破坏PD1:PD-L1复合物导致形成有缺陷的三元复合物。CA-170的这种作用模式类似于两种已报道的抗PD-1抗体的作用模式,它们在不干扰PD-1:PD-L1复合物形成的情况下拮抗PD-1信号传导。
通过晶体结构研究,一些化合物被证明通过诱导PD-L1二聚化来抑制PD-1:PD-L1相互作用。例如BMS的小分子抑制剂倾向于首先与一种PD-L1单体相互作用,然后形成二聚体,以获得稳定性优势。而Incyte和Arbutus还利用了PD-L1二聚体中固有的C2对称性,通过对称化其分子来获得更大的效力。
靶向PD-1/PD-L1小分子的作用机制 尽管多数分子设计来自于能够与PD-1:PD-L1复合物中的一个结合并阻止相互作用,但新出现的数据表明,一些化合物拮抗PD-1信号传导具有额外的复杂性。 诱导PD-L1二聚并抑制PD-1:PD-L1相互作用 通过晶体结构研究,一些化合物被证明通过诱导PD-L1二聚化来抑制PD-1:PD-L1相互作用。
PD-1/L1抗体可以说是目前癌症靶向药物研发中的“超热”赛道。然而,单抗存在诸多固有缺点,包括口服生物利用度差、延长的组织滞留时间和半衰期、较差的膜通透性、运输储存等方面的弊端,另外,抗体药物成本较高也是不可忽视的问题。因此,越来越多的研究人员在探索小分子药物作为PD-1/L1抑制剂以规避治疗性抗体的缺点。
然而,部分患者接受靶向PD-1/PD-L1免疫治疗后短短2个月内肿瘤生长速率(tumor growth rate,TGR)增加至少2倍,这种现象称为疾病超进展(hyperprogressive disease,HPD)。有研究报道因HPD死亡的患者,肺部影像学显示肿瘤快速生长和扩散,尸检显示肿瘤PD-L1...
在本研究中,研究人员利用计算机辅助的药物筛选技术,发现了可以调节PD-1/PD-L1相互作用的新型小分子抑制剂。他们从体外细胞实验、小鼠T细胞离体再培养实验和小鼠体内抗肿瘤实验三个层面评估了该抑制剂调节PD-1/PD-L1相互作用和增强T细胞功能的能力。 结果表明,他们筛选到的PD-1/PD-L1信号通路小分子抑制剂,可以有效抑...
目前，PD-1/PD-L1单抗在多个癌症中显现了威力，其中非小细胞肺癌发病率高，是PD-1单抗中市场最大的细分癌种之一，一线治疗更加意义重大。截至2019年6月，国内已有两款进口PD-1药物上市，其中Opdivo获批用于NSCLC患者的二线治疗，Keytruda继黑色素瘤后，2019年3月在中国获批非鳞NSCLC的一线治疗。资料来源：公开资料...