在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的正常功能,产生毒性并阻碍细胞过程,最终导致细胞死亡[4-5]。更为重要的是,无论是否存在TARDBP突变,几乎所有的ALS病例中都能观察到TDP-43蛋白的病理性异常。实际上,TDP-43蛋白是ALS患者死后组织中蛋...
由此可见,目前研究热点依旧集中在TDP-43 GOF的角度(异常聚集的TDP-43是致病的“坏人”,所以要清除病变的TDP-43来治病);基于TDP-43 LOF角度(即TDP-43是“好人”,疾病是因为好人太少而导致,所以需要补充缺失的TDP-43)的药物研究则...
在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的正常功能,产生毒性并阻碍细胞过程,最终导致细胞死亡[4-5]。更为重要的是,无论是否存在TARDBP突变,几乎所有的ALS病例中都能观察到TDP-43蛋白的病理性异常。实际上,TDP-43蛋白是ALS患者死后组织中蛋...
所以,TDP - 43 很可能是解释几乎所有 ALS 患者运动神经元过度兴奋的 “共同凶手”。 不过,研究人员也提到,他们使用的小鼠模型是 TDP - 43 错位的实验模型,ALS 患者体内实际的 TDP - 43 水平是否足以导致显著的兴奋性变化,还有待进一步研究。但他们的结果和之前关于携带 TDP - 43 突变的人类 iPSC 细胞的研究...
NLS 小鼠模型,成功模拟了 ALS 的早期阶段,展现出 TDP-43 错定位、聚集、神经退行性变等关键病理特征。这一模型克服了以往模型的局限性,为深入研究 ALS 和 FTD 的发病机制提供了有力工具。研究揭示了 TDP-43 病理与 DNA 损伤、神经炎症和神经元衰老之间的紧密联系,为开发针对 TDP-43 病理相关神经退行性疾病的 ...
正常生理状态下，TDP43主要定位在运动神经元的细胞核中，参与RNA代谢的调控。TDP43由细胞核向细胞质的转定位和蛋白聚集体的累积是遗传性和散发ALS的典型特征，常被认为是ALS病变运动神经元的标志之一。RNF220是本课题组鉴定的一个新的泛素连接酶，在神经系统发育中具有重要作用。课题组早期的研究发现，泛素连接酶RN...
TDP-43与退行性疾病 TDP-43的错误定位和功能紊乱是ALS和FTLD和的关键病理改变,同时也是引起AD记忆障碍的主要原因。随着对 TDP-43 功能研究的进行,TDP-43 在神经退行性疾病中的致病机制慢慢被发现,下面小P一一列举。 TDP-43与渐冻症 肌萎缩侧索硬化症(ALS)是最常见的运动神经元退行性疾病,其特征是上、下运动神...
尽管在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的死后组织中,TAR DNA结合蛋白43kDa(TDP-43)剪接抑制的缺失得到了很好的证明,但这种异常是否发生在疾病早期仍未解决。隐性外显子包含反映了TDP-43功能的丧失,因此检测脑脊液(CSF)或血液中含有隐性外显子编码的新表位的蛋白质可以揭示患者TDP-43失调的最早阶段。在这里,...
TDP-43蛋白的异常聚集可能是由于多种因素引起的,包括基因突变、氧化应激、蛋白质错误折叠等。其中,TDP-43基因的突变被认为是导致ALS和FTD等疾病的主要遗传因素之一。此外,一些环境因素如重金属暴露、病毒感染等也可能通过影响TDP-43蛋白的稳定性和功能来促进其异常聚集。
因此,RNF220+/-小鼠表现出类似人肌萎缩侧索硬化症的行为和病理学特征。我们体内外的生化分析发现,RNF220通过促进TDP43蛋白K48类型的经典泛素化修饰参与TDP43蛋白稳定性的调控。 该研究揭示了ALS相关蛋白TDP43稳定性调控新机制,丰富了人...