TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是由TARDBP基因编码的核蛋白,参与RNA的加工、转运和代谢,以及蛋白质进入细胞核、昼夜节律和蛋白稳定性的调节。TDP-43通常定位于细胞核,并能在细胞核和细胞质之间穿梭。在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的...
TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是由TARDBP基因编码的核蛋白,参与RNA的加工、转运和代谢,以及蛋白质进入细胞核、昼夜节律和蛋白稳定性的调节。TDP-43通常定位于细胞核,并能在细胞核和细胞质之间穿梭。在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的...
TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是由TARDBP基因编码的核蛋白,参与RNA的加工、转运和代谢,以及蛋白质进入细胞核、昼夜节律和蛋白稳定性的调节。TDP-43通常定位于细胞核,并能在细胞核和细胞质之间穿梭。在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的...
TDP-43 是一种蛋白质,通常存在于细胞核中,DNA 位于细胞核中,需要在那里处理某些 RNA 分子。然而,在 ALS 中,TDP-43 通常异常,容易在细胞核外聚集,这会干扰许多细胞功能并引发神经退化。 这些错误折叠的 TDP-43 蛋白可以充当“种子”,募集正常的 TDP-43 分子以采用相同的错误折叠状态。因此,当神经细胞通过小的...
TDP-43缺失导致一种与隐外显子剪接出错有关的RNA加工事件。我们都知道正常细胞中成熟的mRNA中通常不包括内含子中的DNA序列,TDP-43结合在这些隐外显子附近,并确保它们被剪接出来。当TDP-43从细胞核中丢失时,这种抑制就会丢失,成熟的mRNA中就保留了隐外显子( cryptic exons)。那些对神经元功能至关重要的基因或携...
总的来说,作者们的工作发现TBK1在C9orf72重复序列多聚化时磷酸化水平增加,并被隔离到聚集体中,导致TBK1活性的丧失,聚集体增加抑制内体途径诱导TDP-43聚集,进而导致神经退行性变。该工作将C9orf72、TBK1和TDP-43之间的相互作用将FTD-ALS的三个不同...
主要结论:神经细胞更容易受到氧化应激,从而触发TDP-43蛋白的聚集,而这些聚集的不溶物会特异地“捕获”microRNAs和蛋白质,导致不同类别基因产物的表达上调和功能缺失。这些功能紊乱的基因中很大一部分是核基因组编码的线粒体蛋白质,从而导致线粒体失衡,进一步加剧...
尽管在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的死后组织中,TAR DNA结合蛋白43kDa(TDP-43)剪接抑制的缺失得到了很好的证明,但这种异常是否发生在疾病早期仍未解决。隐性外显子包含反映了TDP-43功能的丧失,因此检测脑脊液(CSF)或血液中含有隐性外显子编码的新表位的蛋白质可以揭示患者TDP-43失调的最早阶段。在这里,...
TDP-43核定位信号缺失导致核功能丧失、细胞质积聚和TDP-43聚集,在体外和体内都有害。此外,核质转运缺陷可见于各种细胞ALS模型。因此,防止TDP-43从细胞核中排出可能是一种潜在的治疗策略。TDP‐43含有一种富含亮氨酸的核输出信号(NES),该信号被核输出因子exportin‐1(XPO1)识别,可被核输出选择性抑制剂抑制。
TDP43和SOD1致病突变的病理学原因是由于突变蛋白在运动神经元胞体中的异常累积导致的神经毒性。正常生理状态下，TDP43主要定位在运动神经元的细胞核中，参与RNA代谢的调控。TDP43由细胞核向细胞质的转定位和蛋白聚集体的累积是遗传性和散发ALS的典型特征，常被认为是ALS病变运动神经元的标志之一。RNF220是本课题组...