目前，研究的重点之一是针对TARDBP基因或TDP-43蛋白，但尚未有针对TDP-43的疗法能成功减缓或逆转疾病进程。TDP-43蛋白靶向治疗主要采取两种策略：一是抑制TDP-43蛋白聚集体的形成或清除已形成的聚集体，二是诱导病理性TDP-43的降解。此外，还有一些相关策略，如应激颗粒（SG）动力学调节、激活自噬、TDP-43蛋白核胞质...
TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是由TARDBP基因编码的核蛋白,参与RNA的加工、转运和代谢,以及蛋白质进入细胞核、昼夜节律和蛋白稳定性的调节。TDP-43通常定位于细胞核,并能在细胞核和细胞质之间穿梭。在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的...
TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是由TARDBP基因编码的核蛋白,参与RNA的加工、转运和代谢,以及蛋白质进入细胞核、昼夜节律和蛋白稳定性的调节。TDP-43通常定位于细胞核,并能在细胞核和细胞质之间穿梭。在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的...
作为ALS重要致病基因之一,TARDBP(TDP-43)在不同的生理病理条件下扮演或正面或负面的角色,宛若一个“来自天堂的魔鬼”。 TARDBP的致病机理 反式激活反应-DNA结合蛋白43(TAR DNA-binding protein43, TDP43, TARDBP)是一种由TARDBP基因编码的蛋白,约95%的ALS病例和约50%的FTD(额颞叶痴呆)具有含有TAR-DNA结合蛋白(T...
TDP-43是ALS中特征最明显的病理蛋白。在生理条件下,TDP-43主要定位于细胞核,并在RNA代谢中发挥重要作用。而在大多数ALS病例中,TDP-43在细胞核中被耗竭,并在细胞质中形成聚集体。因此TDP-43可能通过两方面参与ALS的病理过程。一是核内TDP-43正常功能丢失;二是TDP-43细胞质聚集体的形成通过细胞毒性的GOF参与ALS...
尽管 CTx1000 主要针对 ALS 和 FTD 进行测试，但它也有望治疗更常见的痴呆症，例如阿尔茨海默病。通过靶向和清除病理性 TDP-43，该疗法有可能减轻症状并阻止目前缺乏有效治疗方案的几种神经退行性疾病的进展。该疗法由麦考瑞大学的一家衍生公司 Celosia Therapeutics 推进。该公司成立于 2022 年，致力于开发针对神经...
他们首先对编码UNC-13同源蛋白的UNC13A基因进行“搜索和替换”编辑,阻断了TDP- 43缺陷神经元中UNC13A基因的隐外显子,使之在没有TDP- 43的情况下成熟UNC13A mRNA也不包含隐外显子,维持缺陷神经元中UNC13A蛋白的正常水平。这是v1版。 然后,作者对TDP-REG进行了修改:不仅一次修复一个TDP-43调节的隐外显子,而且...
为了研究这两个基因在FTD-ALS中的作用,美国梅奥医学中心Leonard Petrucelli/Yong-Jie Zhang团队(第一作者:邵炜博士)在Science发文题为Two FTD-ALS genes converge on the endosomal pathway to induce TDP-43 pathology and degeneration,TBK1在C9orf72中重复多聚化时被磷酸化,随后包裹进入聚集体(Aggregates)中导致...
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的特征是 RNA 结合蛋白 (RBP) TDP-43 的核质错误定位。然而,新出现的证据表明 mRNA 和蛋白质的错误定位更为普遍。 近日,来自弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的研究人员在Neuron上在线发表题为“Nucleocytoplasmic mRNA redistribution accompanies RNA binding protein mislocalization in ...
主要结论:神经细胞更容易受到氧化应激,从而触发TDP-43蛋白的聚集,而这些聚集的不溶物会特异地“捕获”microRNAs和蛋白质,导致不同类别基因产物的表达上调和功能缺失。这些功能紊乱的基因中很大一部分是核基因组编码的线粒体蛋白质,从而导致线粒体失衡,进一步加剧...