在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的正常功能,产生毒性并阻碍细胞过程,最终导致细胞死亡[4-5]。更为重要的是,无论是否存在TARDBP突变,几乎所有的ALS病例中都能观察到TDP-43蛋白的病理性异常。实际上,TDP-43蛋白是ALS患者死后组织中蛋...
验证了TDP-REG工具,作者尝试用它来纠正与ALS相关的单个隐剪接事件。他们用一种经过修饰的Cas9酶代替了荧光蛋白,这种Cas9酶允许进行靶向基因组编辑。 他们首先对编码UNC-13同源蛋白的UNC13A基因进行“搜索和替换”编辑,阻断了TDP- 43缺陷神经元中UNC13A基因的隐外显子,使之在没有TDP- 43的情况下成熟UNC13A mRNA也...
TDP-43 是一种蛋白质,通常存在于细胞核中,DNA 位于细胞核中,需要在那里处理某些 RNA 分子。然而,在 ALS 中,TDP-43 通常异常,容易在细胞核外聚集,这会干扰许多细胞功能并引发神经退化。 这些错误折叠的 TDP-43 蛋白可以充当“种子”,募集正常的 TDP-43 分子以采用相同的错误折叠状态。因此,当神经细胞通过小的...
由此建立起聚集体、内体缺陷以及TDP-43病例特征之间的联系。 总的来说,作者们的工作发现TBK1在C9orf72重复序列多聚化时磷酸化水平增加,并被隔离到聚集体中,导致TBK1活性的丧失,聚集体增加抑制内体途径诱导TDP-43聚集,进而导致神经退行性变。该工作将...
TDP-43是一种重要的RNA结合蛋白,其基因突变是诱发ALS的原因之一【2】。 相关研究表明,在正常细胞中,TDP-43主要弥散分布于细胞核内,但可穿梭至胞浆并与其它蛋白相互作用,形成应激颗粒等各种核糖核蛋白复合物,参与RNA剪切、成熟、加工、运输、转运、翻译、降解等多个步骤的调控【3-4】;然而,在疾病状态下,TDP-43...
TDP-43是一种重要的RNA结合蛋白，其基因突变可引起肌萎缩性侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻人症”）。在正常细胞中，TDP-43蛋白主要弥散分布于细胞核内，但可穿梭至胞浆并与其它蛋白相互作用形成应激颗粒等各种核糖核蛋白复合物，参与RNA剪切、成熟、加工、运输、转运、翻译、降解等多个步骤的调控。在疾病状态下，TDP...
本研究在TREM2敲除小鼠上,通过病毒和转基因小鼠建立TDP-43(ALS的关键病理性蛋白)相关神经退行性疾病模型,证实了小胶质细胞TREM2在TDP-43相关的神经退行性疾病中是起神经保护作。行为学上,TREM2敲除小鼠表现出更高的死亡率和更严重的运动...
对几乎每一位罹患致命性神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS,又称渐冻人症)的患者,及许多额颞痴呆(FTD)患者进行尸检,均可以发现一种病理学标志——TDP-43蛋白质团块。“TDP-43在健康和病变细胞中的作用一直是个谜,我们希望解开这一谜题将为预防和治疗ALS及FTD开辟一些新途径。” ...
尽管在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的死后组织中,TAR DNA结合蛋白43kDa(TDP-43)剪接抑制的缺失得到了很好的证明,但这种异常是否发生在疾病早期仍未解决。隐性外显子包含反映了TDP-43功能的丧失,因此检测脑脊液(CSF)或血液中含有隐性外显子编码的新表位的蛋白质可以揭示患者TDP-43失调的最早阶段。在这里,...
TDP-43Prion-likeSeedingPropagationStrainsPrionAmyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal devastating neurodegenerative disorder which predominantly affects the motor neurons in the brain and spinal cord. The death of the motor neurons in ALS causes subsequent muscle atrophy, paralysis and eventual ...