T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低[...
T-DM1(Kadcyla恩美曲妥珠单抗)含有Trastuzumab的骨架,通过不可切割的硫醚连接物(N-马来亚胺甲基)连接到mertansine(DM1),mertansine是一种有效的微管抑制剂,DAR为3.5。除了有效载荷的抗肿瘤作用外,Trastuzumab的所有细胞毒性功能,包括ADCC和信号抑制,都得到了保留。 临床上,根据关键性试验EMILIA和TH3RESA的数据,T-DM1...
不可裂解的硫醚连接体结构稳定,靶外毒性小,用于保持DM1的惰性状态,可有效避免过早地释放DM1,保证DM1在靶细胞内有效释放。此外,T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。这三部分共同决定了T-DM1...
潘跃银教授进一步指出,总之,当DAR过低时,未结合的抗体一般不参与抗肿瘤活性,通常与ADC竞争抗原结合。当DAR大于4时,ADC大量聚集可导致药物活性降低、肝毒性增加。这就解释了大多数ADC的DAR在3-4之间,即3-4个药物分子平均负载于一个抗体上。由此,T-DM1 DAR的确定,既要保证未偶联载药的裸抗体所占比例最小化,以降...
理想的ADC药物是:血液中稳定但半衰期短,代谢快,不会蓄积毒性。靶点特异性高,药物穿透杀伤强,抗体偶联值DAR高(抗体和药物的连接比例,如DS-8201的比例1:7.7)且分布均衡。 最早一代的ADC药物如2000年获批的Mylotarg,在血液不稳定,导致致死性毒性发生。曾被撤市。
近日,科伦博泰的HER2-ADC药物A166注册了一项二线治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的Ⅲ期验证性临床试验,对照药选的是罗氏T-DM1。 初步ORR与DS8201相近 A166是第三代靶向HER2-ADC,通过蛋白酶可裂解连接子(linker)将新型毒素分子(Duo-5,微管蛋白抑制剂)定点偶联至HER2抗体(曲妥珠单抗)。平均DAR为2。
典型如百奥泰的BAT8001,虽采用了硫醚键作为连接子,但在毒素、抗体、偶联方式、DAR等方面都与T-DM1别无二致,最终只做成了me worse。由于临床数据不及预期,公司也选择了终止BAT8001项目的临床试验。 如果和BAT8001一样,在ADC的连接子、毒素、偶联方式上没有显著改进,那么HER2 ADC的“滑铁卢”可能还会出现。
目前测定t-dm1的小分子偶联分布分析主要采用icief法、lc-ms法,测定dar主要使用lc-ms法和uv法。 [0005] icief法的原理为单抗上赖氨酸位点偶联不同个数dm1造成赖氨酸正电荷被封闭,等电点往酸性偏移,使用实时成像等电聚焦(icief)能够使t-dm1中不同偶联组分按等电点差异分离,计算出不同偶联组分的含量。此法缺点是...
在偶联技术上DS-8201采用半胱氨酸残基的定点偶联。这种技术让ADC具有更高的DAR,能够挂8个毒素,这是常规链间半胱氨酸偶联的最大载药量。载药量越大,对肿瘤的杀伤效果越强。 DS-8201能有亮眼的数据和它多方面的创新密不可分。 (三)国内ADC市场的危与机 ...
如今,新型ADC药物的研究开发正处于欣欣向荣、如火如荼的状态,或已有ADC药物进入临床试验阶段并展现出乐观的疗效,相信随着乳腺癌ADC药物的不断涌现,其发展前景尤为广阔,通过进一步优化药物作用机制,以诞生高药物抗体比(DAR)、毒性更小,并且针对脑转...