T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低[...
T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低。 一项研究针对MMAE(甲基澳瑞他汀E)与cAC10(抗CD30+的单克隆抗体)通过半...
T-DM1是在曲妥珠单抗的基础上,把化疗药物(DM1)同时带至肿瘤细胞,进一步产生杀伤肿瘤的作用。官话一点就是,曲妥珠单抗通过不可切割的硫醚连接物(N-马来亚胺甲基)连接到mertansine(DM1),mertansine是一种有效的微管抑制剂,DAR为3.5。除了有效载荷的...
理想的ADC药物是:血液中稳定但半衰期短,代谢快,不会蓄积毒性。靶点特异性高,药物穿透杀伤强,抗体偶联值DAR高(抗体和药物的连接比例,如DS-8201的比例1:7.7)且分布均衡。 最早一代的ADC药物如2000年获批的Mylotarg,在血液不稳定,导致致死性毒性发生。曾被撤市。 市面非常成功的T-DM1是第二代ADC药物。各方面很优秀...
不过定点偶联的弊端就是没办法发挥旁杀效应,一定程度限制了药效。另外受技术限制二代ADC多采用随机偶联,这就导致了药物抗体比(DAR)不均,有的ADC带两个毒素,有的带3个,因此药物的治疗窗口也比较低,很容易发生剂量限值性毒性。 到第三代ADC对于这个问题就做出了应对。
典型如百奥泰的BAT8001,虽采用了硫醚键作为连接子,但在毒素、抗体、偶联方式、DAR等方面都与T-DM1别无二致,最终只做成了me worse。由于临床数据不及预期,公司也选择了终止BAT8001项目的临床试验。 如果和BAT8001一样,在ADC的连接子、毒素、偶联方式上没有显著改进,那么HER2 ADC的“滑铁卢”可能还会出现。
uv法通过检测t-dm1在280nm和252nm两个波长的吸光度值,根据抗体和dm1的消光系数,按照朗博比尔定律,计算出抗体和dm1的摩尔浓度,进而得出偶联比。但t-mcc不含有dm1,linker没有紫外特征吸收,无法使用uv法进行检测。 [0007] lc-ms法可以通过分子量差异分析t-dm1的小分子偶联分布和dar。中间体t-mcc上的linker有可能...
其用于治疗T-DM1难治性癌症患者,其中2.6-2.9代表该化合物的平均DAR。式(I)化合物在本说明书中被称为SYD985。在一个实施方案中,SYD985的平均DAR为2.7至2.9。在本发明的一些具体实施方案中,SYD985的平均DAR为约2.7、约2.8、或约2.9。在一个具体实施方案中,SYD985的平均DAR为约2.8。 出乎意料地,本发明人发现对...
[0006] UV法通过检测T-DM1在280nm和252nm两个波长的吸光度值,根据抗体和DM1的消光 系数,按照朗博比尔定律,计算出抗体和DM1的摩尔浓度,进而得出偶联比。但T-MCC不含有 DM1,linker没有紫外特征吸收,无法使用UV法进行检测。 [0007] LC-MS法可以通过分子量差异分析T-DM1的小分子偶联分布和DAR。中间体T-MCC上 ...
Keywords:T-DM1,breastcancer,HER2positive,antibody-drugconjugate 新型抗Her-2药物T-DM1 岳健徐兵河摘要T-DM1是新型抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至 Her-2过表达的肿瘤细胞内。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨,有望成为Her-2阳性晚期乳腺癌的标准二线...