T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低[7,8]。 一项研究[9]针对MMAE(甲基澳瑞他汀E)与cAC10(抗CD30+的单克隆...
T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低[...
T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低。 一项研究针对MMAE(甲基澳瑞他汀E)与cAC10(抗CD30+的单克隆抗体)通过半...
T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物分子的清除率增高,体内半衰期降低[7,8]。 一项研究[9]针对MMAE(甲基澳瑞他汀E)与cAC10(抗CD30 的单克隆...
官话一点就是,曲妥珠单抗通过不可切割的硫醚连接物(N-马来亚胺甲基)连接到mertansine(DM1),mertansine是一种有效的微管抑制剂,DAR为3.5。除了有效载荷的抗肿瘤作用外,曲妥珠单抗的所有细胞毒性功能,包括ADCC和信号抑制,都得到了保留,更容易杀死肿瘤...
理想的ADC药物是:血液中稳定但半衰期短,代谢快,不会蓄积毒性。靶点特异性高,药物穿透杀伤强,抗体偶联值DAR高(抗体和药物的连接比例,如DS-8201的比例1:7.7)且分布均衡。 最早一代的ADC药物如2000年获批的Mylotarg,在血液不稳定,导致致死性毒性发生。曾被撤市。
不过定点偶联的弊端就是没办法发挥旁杀效应,一定程度限制了药效。另外受技术限制二代ADC多采用随机偶联,这就导致了药物抗体比(DAR)不均,有的ADC带两个毒素,有的带3个,因此药物的治疗窗口也比较低,很容易发生剂量限值性毒性。 到第三代ADC对于这个问题就做出了应对。
uv法通过检测t-dm1在280nm和252nm两个波长的吸光度值,根据抗体和dm1的消光系数,按照朗博比尔定律,计算出抗体和dm1的摩尔浓度,进而得出偶联比。但t-mcc不含有dm1,linker没有紫外特征吸收,无法使用uv法进行检测。 [0007] lc-ms法可以通过分子量差异分析t-dm1的小分子偶联分布和dar。中间体t-mcc上的linker有可能...
典型如百奥泰的BAT8001,虽采用了硫醚键作为连接子,但在毒素、抗体、偶联方式、DAR等方面都与T-DM1别无二致,最终只做成了me worse。由于临床数据不及预期,公司也选择了终止BAT8001项目的临床试验。 如果和BAT8001一样,在ADC的连接子、毒素、偶联方式上没有显著改进,那么HER2 ADC的“滑铁卢”可能还会出现。
因此,经过慎重考虑,T-DM1的DAR值为3.5,以在较低裸抗体残留的前提下具有较高的生物活性。 T-DM1之“-”:稳定的硫醚连接子 潘跃银教授指出,连接子的稳定性对于ADC药物的整体毒副作用、药代动力学性质以及治疗指数均有影响。理想的连接子,能避免ADC在到达靶细胞之前过早地释放出效应分子,引起循环系统毒性对正常组织...