T-DM1平均偶联3.5个DM1:理想DAR T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效,然而随着DAR增加,ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加,最终导致药物...
2022 CSCO BC指南也明确指出,术前治疗使用曲妥珠单抗、或使用双靶治疗non-pCR患者,均可考虑T-DM1辅助治疗,并且列为 I 级推荐,证据等级较高,为早期乳腺癌患者点燃治愈希望。 在安全性方面,T-DM1不良反应(AE)可控可管理,全球累计使用 21.6 万...
T-DM1(Kadcyla恩美曲妥珠单抗)含有Trastuzumab的骨架,通过不可切割的硫醚连接物(N-马来亚胺甲基)连接到mertansine(DM1),mertansine是一种有效的微管抑制剂,DAR为3.5。除了有效载荷的抗肿瘤作用外,Trastuzumab的所有细胞毒性功能,包括ADCC和信号抑制,都得到了保留。 临床上,根据关键性试验EMILIA和TH3RESA的数据,T-DM1...
潘跃银教授表示,基于T-DM1独特的结构设计和作用机制,不管是临床前还是临床研究,T-DM1都表现出较强的抗肿瘤活性。并且成为首个获批治疗乳腺癌的ADC药物。其关键Ⅲ期EMILIA临床试验共招募991例HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组,结果显示,T-DM1组的中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存...
以DM1作为有效载荷的首个美登素类ADC药物T-DM1已于2013年2月,被FDA批准用于曲妥珠单抗与多西他赛联合用药无效的转移性乳腺癌。但DM1本身具有一定疏水性,当多个载药同时偶联到抗体分子上时,得到的产物会因疏水性增强而导致聚合或沉淀,这也限制了T-DM1的抗体载药比(DAR)只能在较低水平(3.5)。而有研究表明,DAR为...
目前测定t-dm1的小分子偶联分布分析主要采用icief法、lc-ms法,测定dar主要使用lc-ms法和uv法。 [0005] icief法的原理为单抗上赖氨酸位点偶联不同个数dm1造成赖氨酸正电荷被封闭,等电点往酸性偏移,使用实时成像等电聚焦(icief)能够使t-dm1中不同偶联组分按等电点差异分离,计算出不同偶联组分的含量。此法缺点是...
图2. T-DM1[2](左)和T-DXd[4](右)的DAR分布 DAR并非越高越好? 既往也有采用半胱氨酸(巯基)偶联的ADC药物(Brentuximab vedotin维布妥昔单抗),但其DAR只有4。且有说法表示DAR并非越高越好,背后又有哪些故事呢?2004年发表的一项研究将微管蛋白抑制剂MMAE与CD30单抗cAC10通过半胱氨酸偶联,产生具有不同DAR值的...
不外乎披着创新的外衣,在T-DM1的基础上对ADC的一部分结构进行微调,实则是T-DM1的me too 甚至me worse产品。 典型如百奥泰的BAT8001,虽采用了硫醚键作为连接子,但在毒素、抗体、偶联方式、DAR等方面都与T-DM1别无二致,最终只做成了me worse。由于临床数据不及预期,公司也选择了终止BAT8001项目的临床试验。
T-DM1拉开乳腺癌ADC序幕 T-DM1是国际上首个获批应用于实体瘤的ADC,属于第二代ADC,其抗体为人源化IgG1曲妥珠单抗;载药为美登素衍生物DM1,不具有膜通透性,且作为微管蛋白抑制剂在紫衫类经治患者中易发生耐药;其连接子为不可裂解的硫醚键SMCC,无旁观者效应,DAR为3.5。
不可裂解的硫醚连接体结构稳定,靶外毒性小,用于保持DM1的惰性状态,可有效避免过早地释放DM1,保证DM1在靶细胞内有效释放。此外,T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子,具有比较理想的药物抗体比(DAR)。这三部分共同决定了T-DM1...