而且,基础研究发现,PD-L1受不同E3泛素连接酶的调节,包括但不限于β-TRCP、SPOP、HRD1和STUB1(下图A),且针对PD-L1靶点的单抗类药物已经在临床得到应用。 如果设计成双特异性IgG抗体,能够有效定位两种蛋白质,例如:PD-L1和泛素连接酶E3,则能够有效解决PROTAC技术的膜蛋白定位问题,进而对PD-L1进行降解,达到我们的...
既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
这些数据表明AC-1以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导PD-L1的降解。 AC-1能够以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导MDA-MB-241中PD-L1的降解(图片来源:JACS) 最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每...
作者随后选择PD-L1作为降解目标。PD-L1是一种在多种癌症中过度表达的蛋白质,通过与T细胞上的抑制性受体PD-1结合来抑制T细胞反应。 图2.能同时与RNF43和PD-L1结合的AbTAC双特异性IgG的生成 有了RNF43结合剂,作者选择使用Tecentriq作为作者的PD-L1结合剂。作者制备了AC-1,一种可以同时结合PD-L1和RNF43的BsIgG(...
与PROTAC一样,LYTAC也是通过事件驱动的机制来发挥作用,并且已证明LYTAC成功降解了表皮生长因子受体(EGFR)、程序性死亡配体1(PD-L1)和载脂蛋白E4,有研究报道称LYTAC可以靶向并降解阿尔茨海默症和癌症中的重要蛋白,因此,LYTAC有希望成为继PROTAC 之后的另...
2021年1月5日,JACS期刊发表了AbTAC的研究文章, 该技术由加州大学旧金山分校的科学家开发,并在PD-L1靶点上验证了其可行性。 图片来源:JACS LYTAC主要由两个结合域组成,其中一个是靶向细胞表面的溶酶体靶向受体(lysosome-targeting receptor,LTR)的寡聚糖结构,...
此外，大多数研究工作往往集中在一组有限的“易药”蛋白上（如HER2、EFGR、ALK、PD-1/PD-L1、雌激素受体或雄激素受体），因此，对于同一靶点，无论其在癌症发生或发展中的实际发生率如何，都有多种FDA批准的药物可用。例如，虽然“仅”在3%-5%的非小细胞肺癌中发现的ALK基因重排有五种已获批准的治疗方法（5,...
今天推荐的是由美国加州大学旧金山分校药物化学系在2021年1月4日发表于JACS(2020IF:15.4197,JCRQ1)的一篇文章,通讯作者是James A. Wells教授,研究开发了一种用于降解细胞表面免疫检查点蛋白PD-L1的PROTAC策略。 摘要部分 靶向蛋白质降解已成为操纵细胞蛋白质稳态的新方法。PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募...
强生泛FGFR抑制剂国内获批上市；全球第2款PROTAC药物进入III期 强生国内新动态。1月13日，强生宣布，FGFR抑制剂厄达替尼片获NMPA批准上市，用于治疗携带易感型FGFR3基因变异，且既往接受至少一线含抗PD-1或抗PD-L1期间或之后出现疾病进展的手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。百时美施贵宝又有新...
DePLT释放PD-L1配体标记的胞外HSP90,利用溶酶体机制降解癌细胞上的PD-L1。(来源:Nature Biotechnology) 在术后乳腺癌小鼠模型中,靶向BRD4的DePLT有效抑制了癌症复发和转移,靶向PD-L1的DePLT成功触发了抗癌免疫应答。 据悉,接下来,研究团队将致力于提升DePLT技术的可控性,以促进该技术的临床应用。