既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
而且,基础研究发现,PD-L1受不同E3泛素连接酶的调节,包括但不限于β-TRCP、SPOP、HRD1和STUB1(下图A),且针对PD-L1靶点的单抗类药物已经在临床得到应用。 如果设计成双特异性IgG抗体,能够有效定位两种蛋白质,例如:PD-L1和泛素连接酶E3,则能够有效解决PROTAC技术的膜蛋白定位问题,进而对PD-L1进行降解,达到我们的...
在与肿瘤组织的PD-L1结合后,CDTAC通过内吞转运至溶酶体,CDTAC结合的PD-L1在溶酶体中降解,释放游离的CDTAC分子。CDTAC在胞浆中结合新合成的PD-L1蛋白和CRBN,从而诱导新合成的PD-L1蛋白泛素化标记和蛋白酶体途径的降解。 CDTAC的作用机理(来源:A ngewandte Chemie International Edition杂志) 禁食饮食(fasting-mim...
这些数据表明AC-1以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导PD-L1的降解。 AC-1能够以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导MDA-MB-241中PD-L1的降解(图片来源:JACS) 最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每...
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。
与PROTAC一样,LYTAC也是通过事件驱动的机制来发挥作用,并且已证明LYTAC成功降解了表皮生长因子受体(EGFR)、程序性死亡配体1(PD-L1)和载脂蛋白E4,有研究报道称LYTAC可以靶向并降解阿尔茨海默症和癌症中的重要蛋白,因此,LYTAC有希望成为继PROTAC 之后的另...
今天推荐的是由美国加州大学旧金山分校药物化学系在2021年1月4日发表于JACS(2020IF:15.4197,JCRQ1)的一篇文章,通讯作者是James A. Wells教授,研究开发了一种用于降解细胞表面免疫检查点蛋白PD-L1的PROTAC策略。 摘要部分 靶向蛋白质降解已成为操纵细胞蛋白质稳态的新方法。PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募...
在先前的研究中,RNF43 被证明通过 Wnt 辅助受体 Frizzled 的泛素化负调节 Wnt 信号通路,导致其内吞作用和降解。在第一份 AbTAC 报告中,作者通过募集 RNF43 来靶向降解程序性死亡配体 1 (PD-L1)。这种方法为使用 AbTAC 方法靶向其他跨膜蛋白的降解开辟了新途径。
在先前的研究中,RNF43 被证明通过 Wnt 辅助受体 Frizzled 的泛素化负调节 Wnt 信号通路,导致其内吞作用和降解。在第一份 AbTAC 报告中,作者通过募集 RNF43 来靶向降解程序性死亡配体 1 (PD-L1)。这种方法为使用 AbTAC 方法靶向其他跨膜蛋白的降解开辟了新途径。
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。