既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
为了构建PD-L1靶向AbTACs,该研究中使用了已获批上市的PD-L1抗体阿替利珠单抗(atezolizumab)作为PD-L1结合物(binder),然后与RNF43结合物(binder)融合,生成了重组双特异性抗体AC-1。BLI试验证实,AC-1能够同时结合PD-L1和RNF43。 接下来,研究者们试图测试AC-1是否能够降解细胞上的PD-L1。由于PD-L1的高表达,他们...
如果设计成双特异性IgG抗体,能够有效定位两种蛋白质,例如:PD-L1和泛素连接酶E3,则能够有效解决PROTAC技术的膜蛋白定位问题,进而对PD-L1进行降解,达到我们的最终免疫增强的目的。 图7. 通过多泛素化、去泛素化和PROTACs调节PD-L1 2021年JACS期刊上发表了一项基于双抗体的PROTAC分子(antibody-based PROTACs, AbTACs)...
在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。 研究背景 PROTAC是由E3连接酶结合剂和底物靶向配体组成的双功能分子,利用细胞蛋白质降解机制选择性降解靶蛋白...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
本文中,作者通过基于抗体的PROTAC(AbTAC)技术,实现了细胞膜表面的程序性死亡配体1(PD-L1)的有效溶酶体降解。 蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)技术以及最近新兴的LYTAC,dTAG,Trim-Away和SNIPERs等各类拓展的降解技术,以及成为了“无药可及”蛋白质的新型治疗手段。总的...
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。 研究者们认为,AbTACs代表了一种全新的...
PROTAC方面,开发了新型E3连接酶配体,多个PROTAC药物在研。 ADC方面,开发了抗体偶联TLR7/8激动剂偶联、抗体偶联艾日布林等新型ADC技术。有超过22款新药在研,其中6款ADC新药已申报临床,包括二代HER2 ADC,Trop2 ADC、Claudin 18.2 ADC等。 双抗方面,建立了HOT-Ig新型双抗技术平台。恒瑞医药已经申报了PD-L1/TGFβ...
公司不断完善已建立成熟的化药(含多肽、PROTAC)、单/双抗体药、ADC 药物、小核酸、核药、多特异性抗体、双抗ADC 平台等技术平台,初步建成PDC、AOC、DAC、mRNA 等新分子模式平台,并不断开拓结构生物学、AI 药物研发等平台。目前共...
真正听到PD-L1小分子抑制剂这个概念,是从同学那里得知,在国内龙头药企中做研发,当时非常诧异,因为我印象中的PD-1单抗,PD-L1单抗等,都是生物大分子,也没深究,而近期,有关小分子PD-L1抑制剂的消息,层出不穷。也开始明白,高超化学家的技艺,已经不局限于PROTAC技术的提升,开始涉及已成药靶点的更合理药物研发,这个...