图1：PD - L1 在肿瘤免疫逃逸中的调控机制示意图 二、、环肽PROTAC靶向DHHC3的设计原理、优势以及优化策略 1、设计原理 环肽PROTAC（Macrocyclic Peptide-based PROTAC），一种基于大环肽结构的靶向蛋白降解嵌合体，其核心设计通过首尾环化形成闭合环状结构，融合了多肽的构象限制性与PROTAC的催化
结果显示,bafilomycin可减轻PD-L1的降解,而MG-132则不能。这些数据表明AC-1以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导PD-L1的降解。 AC-1能够以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导MDA-MB-241中PD-L1的降解(图片来源:JACS) 最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小...
既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。 研究背景 PROTAC是由E3连接酶结合剂和底物靶向配体组成的双功能分子,利用细胞蛋白质降解机制选择性降解靶蛋白...
图1:PD - L1 在肿瘤免疫逃逸中的调控机制示意图 二、、环肽PROTAC靶向DHHC3的设计原理、优势以及优化策略 1、设计原理 环肽PROTAC(Macrocyclic Peptide-based PROTAC),一种基于大环肽结构的靶向蛋白降解嵌合体,其核心设计通过首尾环化形成闭合环状结构,融合了多肽的构象限制性与PROTAC的催化降解机制。环肽PROTAC通过...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
小分子药物潜在的重磅研发利器PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)技术与免疫检查点抑制剂,似乎是两条平行的轨道,不会有相交的可能。但近年来的基础机制研究中发现,免疫检查点在细胞内可以被泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体中进行降解。 如若以PROTAC技术来定向降解肿瘤细胞表面的PD-L1,能否带来肿瘤治疗的新突破呢?
本文中,作者通过基于抗体的PROTAC(AbTAC)技术,实现了细胞膜表面的程序性死亡配体1(PD-L1)的有效溶酶体降解。 蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)技术以及最近新兴的LYTAC,dTAG,Trim-Away和SNIPERs等各类拓展的降解技术,以及成为了“无药可及”蛋白质的新型治疗手段。总的...
a)PD-1与PD-L1是维持免疫平衡的关键分子。正常情况下,抗原呈递细胞(APCs)与T细胞的相互作用会阻断PD-1/PD-L1轴。在这种情况下,APCs会抑制其PD-L1与T细胞的PD-1的相互作用,通过与PD-1的结合,这种机制促进了T细胞通过其MHC-TCR和多条信号通路的正常活性,能够有效...
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。 研究者们认为,AbTACs代表了一种全新的...