结果显示,bafilomycin可减轻PD-L1的降解,而MG-132则不能。这些数据表明AC-1以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导PD-L1的降解。 AC-1能够以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导MDA-MB-241中PD-L1的降解(图片来源:JACS) 最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小...
既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
HPK1作为一种负反馈调节因子,限制了T细胞受体信号的强度和持续时间,其抑制或敲除已被证实能够增强抗肿瘤活性。 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术是一种新兴的蛋白质降解策略,能够特异性地降解目标蛋白质。与传统的小分子抑制剂不同,PROTAC分子通过招募E3泛素连接酶,标记目标蛋白进行降解,从而提供了一种全新的药物设计思...
那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。 接下来,我们简要展示下该领域取得的初步进展。 利用PROT...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
研究表明PD-L1最终会被泛素-蛋白酶体途径降解。干预PD-L1的降解有望成为一种新的治疗策略。但小分子调节剂引起的PD-L1降解会引起靶外效应、代偿性反馈机制等,对治疗效果产生负面影响。 研究人员结合PROTAC技术来解决这些问题。虽然小分子抑制剂有许多优点,但它们对靶点的...
公司不断完善已建立成熟的化药(含多肽、PROTAC)、单/双抗体药、ADC 药物、小核酸、核药、多特异性抗体、双抗ADC 平台等技术平台,初步建成PDC、AOC、DAC、mRNA 等新分子模式平台,并不断开拓结构生物学、AI 药物研发等平台。目前共...
PROTAC方面,开发了新型E3连接酶配体,多个PROTAC药物在研。 ADC方面,开发了抗体偶联TLR7/8激动剂偶联、抗体偶联艾日布林等新型ADC技术。有超过22款新药在研,其中6款ADC新药已申报临床,包括二代HER2 ADC,Trop2 ADC、Claudin 18.2 ADC等。 双抗方面,建立了HOT-Ig新型双抗技术平台。恒瑞医药已经申报了PD-L1/TGFβ...
PROTAC方面,开发了新型E3连接酶配体,多个PROTAC药物在研。 ADC方面,开发了抗体偶联TLR7/8激动剂偶联、抗体偶联艾日布林等新型ADC技术。有超过22款新药在研,其中6款ADC新药已申报临床,包括二代HER2 ADC,Trop2 ADC、Claudin 18.2 ADC等。 双抗方面,建立了HOT-Ig新型双抗技术平台。恒瑞医药已经申报了PD-L1/TGFβ...
1、百济神州:BTK PROTAC 获 FDA 快速通道认定 8月 27 日,百济神州宣布美国 FDA 授予 BGB-16673 快速通道认定,用于治疗既往接受过至少两线治疗(包括 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂)的 R/R CLL/SLL 成年患者。BGB-16673 是一种口服、靶向 BTK 的在研嵌合式降解激活化合物(CDAC)。