除了PD-L1之外,载脂蛋白E4 CD71和表皮生长因子受体(EGFR)也被相应的LYTAC降解。为了开发更有效和可药物化的PD-L1 LYTAC,需要大量的研究工作。首先,可以设计靶蛋白和细胞表面LTR的小分子配体并将其应用于PD-L1 LYTAC,例如Spiegel及其同事诱导α二硝基苯酚(DNP)抗体和巨噬细胞迁移抑制因子降解的工作( MIF)与小分子 ...
由于SP3 NP-DDFDFGDPPA表面嵌合多个PD-L1靶头,可形成多价PD-L1交联,有望以 LYTAC样机理降解PD-L1。将SP3 NP-DDFDFGDPPA与CT26孵育后,CT26细胞PD-L1蛋白水平显著降低,而SP3 NP-DDFDFGDPPA进入肿瘤细胞后主要分布在溶酶体中,以半胱氨酸蛋白酶(溶酶体水解抑制剂)处理后PD-L1水平部分恢复。以上结果表明,β-折叠...
另外,也有研究团队采用溶酶体靶向嵌合体,称为LYTACs,实现PD-L1的降解。 LYTAC技术是利用细胞降解蛋白质的机制来实现对于细胞外或细胞膜上的蛋白质进行降解,其原理是:LYTAC分子的靶蛋白配体首先与靶蛋白的胞外结构域结合,同时寡聚结构与细胞表面的LTR结合,三者形成LTR-LYTAC-靶蛋白三元复合物;而后,复合物经网格蛋白介...
本发明涉及生物医药,具体而言,涉及pd-l1/cd-47双靶向蛋白降解的溶酶体靶向嵌合体及其在治疗肝纤维化中的应用。 背景技术: 1、溶酶体靶向嵌合体(lysosome-targeting chimaeras,lytac)技术是一种利用内吞-溶酶体途径降解目标蛋白的方法,主要作用于膜蛋白和细胞外对具有蛋白酶体抗性的蛋白质。胞外蛋白和膜相关蛋白作为...
LYTAC技术是利用细胞降解蛋白质的机制来实现对于细胞外或细胞膜上的蛋白质进行降解,其原理是:LYTAC分子的靶蛋白配体首先与靶蛋白的胞外结构域结合,同时寡聚结构与细胞表面的LTR结合,三者形成LTR-LYTAC-靶蛋白三元复合物;而后,复合物经网格蛋白介导内吞进入细胞内,并经囊泡运送到早期内体中;随着内体酸化,三元复合物中...
蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)技术以及最近新兴的LYTAC,dTAG,Trim-Away和SNIPERs等各类拓展的降解技术,以及成为了“无药可及”蛋白质的新型治疗手段。总的来说,这些技术都遵循一个靶向降解流程。首先,这些技术都依赖于一个具有E3连接酶招募结构域和底物蛋白靶向结构域的PROTAC双功能分...
在LYTAC与CI-M6PR和靶蛋白同时结合时,所产生的CI-M6PR-LYTAC-靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”,形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器),之后靶蛋白被降解,受体进入循环再利用。这一重要发现于去年7月发表在Nature杂志上。在这项研究中,科学家们也成功利用LYTACs降解了...
本文中,作者通过基于抗体的PROTAC(AbTAC)技术,实现了细胞膜表面的程序性死亡配体1(PD-L1)的有效溶酶体降解。 蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)技术以及最近新兴的LYTAC,dTAG,Trim-Away和SNIPERs等各类拓展的降解技术,以及成为了“无药可及”蛋白质的新型治疗手段。总的...
在LYTAC与CI-M6PR和靶蛋白同时结合时,所产生的CI-M6PR-LYTAC-靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”,形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器),之后靶蛋白被降解,受体进入循环再利用。这一重要发现于去年7月发表在Nature杂志上。在这项研究中,科学家们也成功利用LYTACs降解了...
与PROTAC不同的是,溶酶体蛋白水解靶向嵌合体(LYTAC)技术可以通[109]过内体-溶酶体途径降解细胞外蛋白和膜相关蛋白。LYTAC由特异性目标蛋白抗体或者化学合成的糖肽配体偶联的小分子配体组成,如甘露糖-6-磷酸(M6P),其与阳离子非依赖性M6P受体(CI-M6PR)结合。CI-M6PR是一种溶酶体转运受体,可以有效地将蛋白质...