最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。 研究者们认为,AbTACs代表了一种全新的...
既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
基于这些事实,可以根据配体结合胞外区来合成和筛选PROTAC分子。希望所选的PROTAC分子能够诱导细胞质中新产生的或“循环”的PD-L1蛋白的降解,这也可能阻止PD-L1蛋白向细胞膜的转运。综上所述,这种PROTAC分子可能导致PD-L1蛋白水平的显著降低,不仅在总量上降低,而且在细胞膜上也能实现降低(上图所示)。而且,基础研究...
包括抗体和小分子药物在内的多种策略可以抑制PD-1/PD-L1信号通路,但是此类药物仅能阻断二者的相互作用,并不能降解这些蛋白。目前,蛋白降解技术发展迅猛,其中PROTAC技术发展最为活跃,但是这类技术对膜蛋白的降解能力并不理想。 近日,为使用PROTAC降解膜蛋白,国家纳米科学中心王海/聂广军团队基于碳量子点(CD)开发的PR...
新版PROTAC技术,成功降解PD-L1 PROTACs及其相关的靶向降解技术(如s、dTAGs、Trim-Away和SNIPERs)已经成为靶向传统上被认为不可成药的蛋白的新型治疗方式。 PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras,即蛋白水解靶向嵌合体,是一种由E3连接酶结合物(binder)、Linker以及靶蛋白结合物(binder)组成的异双功能分子,可利用...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。
wang等人利用pd-l1小分子抑制剂bms37结构中乙二胺侧链,通过不同链长的连接子与泊马度胺偶联,设计合成了19个pd-l1 protac实体分子,其中优选化合物21a不仅可以以蛋白酶体依赖性方式有效地诱导各种恶性细胞中pd-l1蛋白的降解,而且体内实验显示化合物21a(15mg/kg)还可显著降低mc-38癌细胞的pd-l1蛋白水平,从而促进...
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。 研究者们认为,AbTACs代表了一种全新的...
▲通过基于抗体的PROTAC技术降解PD-L1的研究示意图(图片来源:参考资料[4]) 结语 目前对PD-1/PD-L1信号通路的主要干预手段是中和性抗体,通过阻断PD-1与PD-L1的结合来降低这一信号通路的激活。然而,近年来的研究揭示了与PD-1/PD-L1的表达,稳定性和降解相关的多种机制。这些机制为开发靶向疗法提供了更多选择,它...