既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
接下来,作者想测试AC-1是否可以在其他细胞系上降解PD-L1。在每个细胞系(MDA-MB-231、HCC827和T24)中,用10nM的AC-1处理在24小时后都诱导PD-L1降解,表明其广泛的细胞适用性。 图4.三种癌细胞系证明AC-1降解PD-L1的适用性 研究结论:AC-1以RNF43和溶酶体依赖性方式导致PD-L1降解。 结论与讨论 尽管PROTAC在...
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。 研究者们认为,AbTACs代表了一种全新的...
为了构建PD-L1靶向AbTACs,该研究中使用了已获批上市的PD-L1抗体阿替利珠单抗(atezolizumab)作为PD-L1结合物(binder),然后与RNF43结合物(binder)融合,生成了重组双特异性抗体AC-1。BLI试验证实,AC-1能够同时结合PD-L1和RNF43。 接下来,研究者们试图测试AC-1是否能够降解细胞上的PD-L1。由于PD-L1的高表达,他们...
如果设计成双特异性IgG抗体,能够有效定位两种蛋白质,例如:PD-L1和泛素连接酶E3,则能够有效解决PROTAC技术的膜蛋白定位问题,进而对PD-L1进行降解,达到我们的最终免疫增强的目的。 图7. 通过多泛素化、去泛素化和PROTACs调节PD-L1 2021年JACS期刊上发表了一项基于双抗体的PROTAC分子(antibody-based PROTACs, AbTACs)...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
用PROTAC干掉PD-L1? 2021年,J. Am. Chem. Soc. | 基于抗体的PROTAC实现PD-L1靶向降解 蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)技术以及最近新兴的LYTAC,dTAG,Trim-Away和SNIPERs等各类拓展的降解技术,以及成为了“无药可及”蛋白质的新型治疗手段。总的来说,这些技术都遵循一个靶向降解...
其结果可能与作为 PD-L1 降解剂的 PROTAC 相当,根据体内药效学研究,S4-1 减少了人源化结直肠癌和肺癌小鼠的肿瘤生长,具有良好的 acute toxicity 和药代动力学特性。值得注意的是,在结肠直肠癌模型中,S4-1 显示出突出的抗癌效果,肿...
另一方面,由于被称为“破解不可成药靶点神器”的PROTAC技术,能够降解缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的难以成药蛋白,也成功攻克了KRAS靶点的“不可成药”特性。 2020年4月10日,Arvinas公司创始人CREW及其团队开发了降解KRAS-G12C突变体的PROTAC分子LC-2,能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRAS-G12C,也即...
15、海创药业宣布,其靶向雄激素受体的口服蛋白靶向降解嵌合体在研药物HP518在澳大利亚的1期临床试验实现首例患者给药。HP518由海创药业自主研发,作为一款口服PROTAC在研药物,它可高选择性地靶向降解雄性激素受体,具有治疗耐药性前列腺癌的潜力。 16、科望医药在研创新抗体药物ES002在美国完成1期临床试验首例患者给药。