既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解,那如果设计出合适的PROTAC分子,在肿瘤细胞内,更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上,进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解,就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量,从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性,是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。
最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。 研究者们认为,AbTACs代表了一种全新的...
为了构建PD-L1靶向AbTACs,该研究中使用了已获批上市的PD-L1抗体阿替利珠单抗(atezolizumab)作为PD-L1结合物(binder),然后与RNF43结合物(binder)融合,生成了重组双特异性抗体AC-1。BLI试验证实,AC-1能够同时结合PD-L1和RNF43。 接下来,研究者们试图测试AC-1是否能够降解细胞上的PD-L1。由于PD-L1的高表达,他们...
基于这些事实,可以根据配体结合胞外区来合成和筛选PROTAC分子。希望所选的PROTAC分子能够诱导细胞质中新产生的或“循环”的PD-L1蛋白的降解,这也可能阻止PD-L1蛋白向细胞膜的转运。综上所述,这种PROTAC分子可能导致PD-L1蛋白水平的显著降低,不仅在总量上降低,而且在细胞膜上也能实现降低(上图所示)。而且,基础研究...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
1、百济神州:BTK PROTAC 获 FDA 快速通道认定 8月 27 日,百济神州宣布美国 FDA 授予 BGB-16673 快速通道认定,用于治疗既往接受过至少两线治疗(包括 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂)的 R/R CLL/SLL 成年患者。BGB-16673 是一种口...
本文中,作者通过基于抗体的PROTAC(AbTAC)技术,实现了细胞膜表面的程序性死亡配体1(PD-L1)的有效溶酶体降解。 蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)技术以及最近新兴的LYTAC,dTAG,Trim-Away和SNIPERs等各类拓展的降解技术,以及成为了“无药可及”蛋白质的新型治疗手段。总的...
真正听到PD-L1小分子抑制剂这个概念,是从同学那里得知,在国内龙头药企中做研发,当时非常诧异,因为我印象中的PD-1单抗,PD-L1单抗等,都是生物大分子,也没深究,而近期,有关小分子PD-L1抑制剂的消息,层出不穷。也开始明白,高超化学家的技艺,已经不局限于PROTAC技术的提升,开始涉及已成药靶点的更合理药物研发,这个...
除了DR30206外，通过创新研发管线的持续推进，华东医药在肿瘤领域的创新研发获得了较好成果。华东医药力争打造全球领先的肿瘤创新药物研发平台，通过药物前期开发的新靶点发现、筛选和验证，建立了涵盖靶向小分子化药、ADC、抗体、PROTAC等20多种肿瘤创新药产品管线，其中4个临床项目和4个IND开发项目，在相关适应症包括实体...