PROTAC 1 主要采取折叠和半折叠构象,而 PROTAC 3 则倾向于线性构象。 总的来说,采取 Rgyr 和 SA 3D PSA 较小的折叠构象,对这些 CRBN 靶向的 PROTAC 进入细胞至关重要。 通过计算 PROTAC1在不同环境下的 Rgyr 值,研究人员发现: 在疏水环境中,PROTAC1的 Rgyr 值较小,表明其结构更加紧凑。 这些结果表...
Protac-1被设计用于靶向甲硫酰氨基肽酶2(METAP2),这是抑制血管生成的有效靶点。Protac-1由两个结构域组成:ovalicin以及来自核因子-κB抑制剂-α(NF-κBIα)的10个氨基酸的磷酸肽,其被E3连接酶β-转导子重复序列(β-TRCP)识别。Protac-1充当METAP2和β-TRCP之间的纽带,使连接酶能够泛素化METAP2。 随后人们发...
PROTAC主要由三个关键结构组成:一侧分子区域是靶向目标蛋白(Protein of Interest,POI)的配体结构;另一侧分子区域是E3连接酶的配体结构;中间是连接这两个配体的连接子(linker)(图1)。下文将从结构特点出发,对这三个部分逐一介绍。 图1. PROTAC结构示意图及代表性的PROTAC的结构ARV-110 1.1 POI配体 目前已报道的P...
Protac-1由三个共价连接片段组成:一个包含可被Skp1-Cullin-F-box复合物识别的IκBα磷酸肽的结构域(SCF,一种启动蛋白质泛素化和UPS降解的E3连接酶),一个具有Ovalicin(MetAP-2抑制剂)的结构域,以及连接这两个结构域的连接片段。这项工作...
图2.ARV-110的化学结构 1 基于CRBN配体的AR PROTAC 2020年,斯科特小组报道了基于AR拮抗剂恩杂鲁胺和CRBN配体的AR PROTAC。这些PROTAC 可以以剂量和时间依赖的方式诱导AR的降解。其中,PROTAC1在10 nM浓度时可以诱导33%的AR降解。与恩杂鲁胺一样,PROTAC1对前列腺肿瘤细胞也表现出较强的抗增殖活性。
1)PROTAC结构的复杂性和多样性阻碍了清晰的构效关系的建立。为了解决这一问题,探索特定生物降解系统的最佳linker特性可以促进快速识别更有效的PROTACs; 2)PROTAC的物理化学性质经常偏离经典的类药5原则,需要研究适合PROTAC的药物相似规则,以最大限度地减少设计出药代动力...
1.靶向蛋白质选择:通过对特定疾病或疾病相关的蛋白质进行深入研究,确定合适的靶向蛋白质作为药物的作用目标。 2.连接器设计与优化:通过化学合成和分子模拟等方法,设计和优化连接器的结构,以实现药物与靶向蛋白质和泛素化因子之间的特异性结合和调控效果。 3.泛素化过程:靶向蛋白质被protac分子识别和结合后,连接器将...
刘淼博士：现有PROTAC药物结构类似于一个哑铃，是三个小分子的“三联体结构”，其中一端是链接靶点的配体小分子，另一端是链接E3泛素系统的配体，中间被linker连接。E3泛素酶系统是细胞内一个清除“垃圾”的系统，它具有自己的底物，不同的E3泛素酶可泛素化不同的蛋白。也正是如此，这一三联体结构可以通过搭配不同...
最近, Molecular Cancer 杂志以“ Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy”为题发表论文,综述了PROTAC降解剂在肿瘤治疗中的研究进展,总结了已经成功开发的PROTAC分子结构、靶点等信息,为后续PROTAC开发提供参考。 靶向蛋白质降解剂(Targeted protein degraders,TPD)是一类新兴的治疗药物,有可能以新的...
PROTAC的结构 蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是特异性双功能分子,包括3个部分(1)结合目标蛋白的配体;(2)一种用于募集E3泛素连接酶(E3募集元件/E3连接酶配体)以促进POI的配体泛素化;(3)连接这些配体的接头。 E3连接酶配体 早期的PROTAC的E3连接酶配体的序列基于短肽,但是基于肽的PROTAC的活性很低,保持在微摩尔范...