Protac结构的一般公式如下:Protac=[靶向部分]-[脱靶部分] 靶向部分通常是具有高亲和力和特异性的小分子配体。它可以通过多种方式结合到目标蛋白上,包括: 蛋白质-蛋白质相互作用 蛋白质-DNA相互作用 蛋白质-RNA相互作用 脱靶部分通常是具有酶活性的蛋白质。它可以通过多种方式促进目标蛋白的降解,包括: 蛋白酶催化降...
PROTAC化合物结构为一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起,最终形成了三联体。 蛋白质泛素化是一种ATP依赖的酶促反应,包括三个步骤和三种酶:泛素激活酶(E1酶)、泛素结合酶(E2酶)和泛素连接酶(E3酶)。首先,泛素被E1酶以ATP依赖性方式激活,然后活化的泛素被转移到E2酶,...
PROTAC是一种双功能分子,由靶蛋白的配体、E3连接酶的配体和连接linker组成,其目的不是抑制靶标而是诱导靶蛋白通过蛋白酶体系统被降解。 PROTAC可依赖泛素-蛋白酶体系统 (UPS),以实现疾病相关靶蛋白的降解。 蛋白质泛素化是一种 ATP 依赖的酶促反应,包括三个步骤和三...
PROTAC分子由3部分组成,一端是特异性E3连接酶配体,另一端是靶蛋白的特异性配体,以及中间的连接子,从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物。 目前已经开发出多种策略用于癌症治疗,如小分子抑制剂、单克隆抗体、RNA干扰和CRISPR/Ca...
截至2024年7月,共有13种结构公开的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)进入临床试验,主要用于肿瘤治疗,其中一种用于炎症治疗。两种PROTAC(ARV-110和KT-413)因战略原因停产。在这些化合物中,12种与E3连接酶cereblon(CRBN)结合,只有DT-2216使用von Hippel-Lindau (VHL) E3连接酶,且需静脉注射。CRBN结合PROTAC的分子量在711...
本文将逐步介绍protac的基本结构和工作原理。 一、靶向蛋白质 靶向蛋白质是protac分子的关键组成部分,它决定了protac的作用目标。靶向蛋白质通过特异性结合到靶向细胞内的特定蛋白质,引发蛋白质聚集和泛素化,从而标记该蛋白质进行降解。靶向蛋白质的选择非常重要,因为它需要具有高亲和力和特异性,以确保药物作用的有效性...
3D结构驱动的生成式PROTAC连接子设计——强化学习的新应用本文提出了一种基于3D结构的生成式PROTAC连接子设计方法，结合强化学习技术，旨在优化药物研发过程中的连接子设计。该方法能够自动生成PROTAC的SMILES表示法，并预测其与靶蛋白和E3连接酶之间的3D结合构象，为个性化药物设计提供强大的科技支持。相关研究成果已发表...
4月11日，在美国癌症研究协会2021年年会上，由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司首次公布了基于PROTAC技术开发的两款处于临床阶段的蛋白降解剂ARV-110和ARV-471的分子结构。靶向蛋白降解嵌合体 (PROTAC)分子是一个双功能杂合化合物，由三部分构成，一头靶向靶蛋白，另一头招募泛素E3连接酶，中间通过合适的...
Protac结构通式的第一步是确定药物的目标蛋白。这需要对特定疾病的发病机制有深入的了解,以确定哪个蛋白负责引发疾病。通常,在疾病相关蛋白中寻找结构上亲和性良好的药物靶点。 第二步是设计合成PROtac分子。PROtac分子由两个功能性部分构建而成,一个是结合目标蛋白的部分(也称为结合结构域),另一个是结合蛋白降解系...
PROTAC 作为一种新型的治疗手段,其独特的降解机制可以有效避免耐药性突变的产生,而其独特的三元复合物的结构形式更是可以从现有的 EGFR 抑制剂出发来设计相应分子结构。目前靶向 EGFR 的 PROTAC 由于体内药效学和药代动力学数据的缺乏而未能进入临床试验,但同样是抗癌药物的 ARV-110 和 ARV-471 等 PROTAC 分子的...