然而,由于PRC2亚基的选择性较差,化合物1可能具有潜在的毒性或副作用。未来对化合物1的研究应集中于如何提高蛋白降解的靶点选择性。 图2.靶向EZH2 PROTAC 1结构 温课题组将选择性EZH2抑制剂EPZ6438和VHL配体通过连接链进行连接,获得了选择性的EZH2降解剂YM2...
为了更深入地理解其代谢特征,我们将首先介绍PROTAC的结构特征,为总结和探讨其代谢特征奠定基础。PROTAC主要由三个关键结构组成:一侧分子区域是靶向目标蛋白(Protein of Interest,POI)的配体结构;另一侧分子区域是E3连接酶的配体结构;中间是连接这两个配体的连接子(linker)(图1)。下文将从结构特点出发,对这三个部分...
PROTAC 分⼦ MZ1 由BET溴结构域抑制剂 JQ1 与高效且特异性强的 VHL 配体 VH032 (4) 和PEG linker组成。MZ1 与 Brd4 的第⼆个溴结构域 (Brd4BD2) 和 pVHL:ElonginC:ElonginB 存在⼴泛的疏⽔相互作用和干扰了蛋⽩-蛋⽩相互作⽤,VH032占据了VHL中脯氨酸的结合空腔,PEG linker与蛋白存在范德...
目前，靶向蛋白降解剂广泛使用的两种E3连接酶是von Hippel-Lindau (VHL) 和cereblon (CRBN)，主要原因包括：首先，VHL和CRBN可以使用现有的、容易获得的小分子结合配体，且具有适合Linker连接的结构位点；其次，VHL和CRBN可以灵活稳定地降解各种靶蛋白；第三，VHL和CRBN的表达相对普遍，能够实现高水平的系统性蛋白降解。
1)PROTAC结构的复杂性和多样性阻碍了清晰的构效关系的建立。为了解决这一问题,探索特定生物降解系统的最佳linker特性可以促进快速识别更有效的PROTACs; 2)PROTAC的物理化学性质经常偏离经典的类药5原则,需要研究适合PROTAC的药物相似规则,以最大限度地减少设计出药代动力...
蛋白酶体 (Proteasome):26S 蛋白酶体是 ATP 依赖型蛋白水解复合体,由 2 个 19S 调节亚单位,1 个 20S 核心亚单位, 和 11S 调节因子构成;组成一种桶状结构,2 个 19S 亚单位位于桶状结构的两端,识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。20S 为催化亚单位,位于两个 19S 亚单位的中间,其活性部位处于桶状结构的内...
图2.ARV-110的化学结构 1 基于CRBN配体的AR PROTAC 2020年,斯科特小组报道了基于AR拮抗剂恩杂鲁胺和CRBN配体的AR PROTAC。这些PROTAC 可以以剂量和时间依赖的方式诱导AR的降解。其中,PROTAC1在10 nM浓度时可以诱导33%的AR降解。与恩杂鲁胺一样,PROTAC1对前列腺肿瘤细胞也表现出较强的抗增殖活性。
1.BTK PROTAC的结构 作者设计了一种用于合成基于氰基丙烯酰胺的PROTAC的模块化方案。使用这条路线,作者合成12种可逆共价PROTAC,靶向BTK中的半胱氨酸。这些都是基于共价BTK结合剂--依鲁替尼--作为蛋白靶向分子和不同长度的PEG基连接体的支架。在化合物RC-1的基础上,作者合成了其他化合物。 图1.本研究中描述的...
1.BTK PROTAC的结构 作者设计了一种用于合成基于氰基丙烯酰胺的PROTAC的模块化方案。使用这条路线,作者合成12种可逆共价PROTAC,靶向BTK中的半胱氨酸。这些都是基于共价BTK结合剂--依鲁替尼--作为蛋白靶向分子和不同长度的PEG基连接体的支架。在化合物RC-1的基础上,作者合成了其他化合物。
蛋白酶体 (Proteasome):26S 蛋白酶体是 ATP 依赖型蛋白水解复合体,由 2 个 19S 调节亚单位,1 个 20S 核心亚单位, 和 11S 调节因子构成;组成一种桶状结构,2 个 19S 亚单位位于桶状结构的两端,识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。20S 为催化亚单位,位于两个 19S 亚单位的中间,其活性部位处于桶状结构的内...