使用增殖测定法在一组5个MTAP同基因细胞系对28的MTA协同性进行评价，结果显示，28在MTAP KO细胞系中的效力比在MTAP WT细胞系中的效力高13.4倍。在286种癌细胞系中，28在MTAP缺失细胞系中表现出更高的效力，进一步证明了28的MTA协同作用。总体而言，28选择性抑制了MTAP缺陷癌细胞系的增殖。DMPK参数显示，28的...
基于发现在多个功能基因组筛选中观察到最强大的合成致死相互作用之一是MTAP缺失的癌细胞对PRMT5的显著性依赖,于是研究团队首次开发出了一款MTA协同的PRMT5抑制剂AMG 193,并披露了其分子结构信息。该PRMT5抑制剂AMG 193可以在MTA存在的情况...
如此，这些第一代PRMT5抑制剂还表现出基于其机制的毒性，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血症，这限制了达到驱动患者肿瘤消退所需的目标抑制所需的剂量和暴露水平的能力。一种选择性结合并稳定催化失活的PRMT5/MTA复合物的小分子被预测将进一步抑制MTAP缺失肿瘤中残留的PRMT5活性，并可能代表一种针对这些癌症...
和誉-B(02256)发布公告，2024年12月3日，上海和誉生物医药科技有限公司今天宣布，高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获得FDA的 IND批准。此次获批的是在晚期实体瘤患者中开展I期临床试验，试验题为“一项评估ABSK131在晚期╱转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、首次人体、多...
阿斯利康(AstraZeneca)研究团队通过高通量生化筛选策略,利用基于结构的药物设计对苗头化合物进行优化,重点改善口服特性,开发出了新型适用于MTAP缺陷型癌症的MTA协同PRMT5抑制剂。通过对原胍基噻唑进行生物电子等排替换,将异吲哚酮酰胺骨架进行螺环化以在构型和构象上锁定生物活性形式,并对氮杂吲哚端基进行修饰以微调活性...
综上所述,PRMT5被确定为MTAP缺失癌症的合成致死靶点。然而,之前的PRMT5抑制剂并不能选择性地针对该基因型。MRTX1719的差异化结合模式利用了MTAP缺失癌症中升高的MTA,对于约10%具有该生物标志物的癌症患者而言,这是一种有前景的治疗方法...
阿斯利康(AstraZeneca)研究团队通过高通量生化筛选策略,利用基于结构的药物设计对苗头化合物进行优化,重点改善口服特性,开发出了新型适用于MTAP缺陷型癌症的MTA协同PRMT5抑制剂。通过对原胍基噻唑进行生物电子等排替换,将异吲哚酮酰胺骨架进行螺环化以在构型和构象上锁定生物活性形式,并对氮杂吲哚端基进行修饰以微调活性...
AMG193通过MTA协同抑制MTAP缺失肿瘤中的PRMT5,利用了肿瘤的特异性弱点;MTAP缺失会导致MTA积累以及PRMT5活性的部分丧失。3Sacher指出,PRMT5抑制会影响RNA剪接、基因表达和DNA修复,所有这些都会导致细胞周期停滞、衰老和细胞死亡。AMG193是一种首创的MTA合作型PRMT5抑制剂,可选择性地靶向MTAP缺失的肿瘤,并保护正常细胞...
为获得可口服的MTA协同PRMT5抑制剂,本研究在化合物1的结构基础上,对异吲哚酮的骨架芳香环、酰胺和胍基基团等进行了结构修饰。结果显示,6-CN取代(2)对化合物的PRMT5抑制活性无明显影响;3-OMe取代(3)可使活性略有增强;5-F取代(4)使化合物的细胞活性较1提高了3倍,且改善了CLint。5-F取代可使芳环4位相邻的...
PRMT5抑制剂在实体瘤和恶性血液病中的临床试验 AMG 193 AMG 193是一种口服药物，结构尚未公布。其对PRMT5/MTA复合物进行抑制。MTA与PRMT5的底物甲基供体s -腺苷蛋氨酸(SAM)具有密切的结构相似性。通过竞争SAM，MTA可部分抑制PRMT5。因此，缺失MTAP的癌症容易受到PRMT5的进一步抑制。AMG193优先靶向MTAP缺失肿瘤中...