使用增殖测定法在一组5个MTAP同基因细胞系对28的MTA协同性进行评价，结果显示，28在MTAP KO细胞系中的效力比在MTAP WT细胞系中的效力高13.4倍。在286种癌细胞系中，28在MTAP缺失细胞系中表现出更高的效力，进一步证明了28的MTA协同作用。总体而言，28选择性抑制了MTAP缺陷癌细胞系的增殖。DMPK参数显示，28的...
该结构说明了AMG 193、MTA和PRMT5之间形成的三聚体复合物;因此,AMG 193被认为是MTA合作的PRMT5抑制剂。 在MTA和SAM存在的情况下,以SPR 分析方法分析了AMG 193和PRMT5的结合亲和力(KD)、动力学参数(结合速率(ka)和解离速率(kd))...
基于发现在多个功能基因组筛选中观察到最强大的合成致死相互作用之一是MTAP缺失的癌细胞对PRMT5的显著性依赖,于是研究团队首次开发出了一款MTA协同的PRMT5抑制剂AMG 193,并披露了其分子结构信息。该PRMT5抑制剂AMG 193可以在MTA存在的情况...
为获得可口服的MTA协同PRMT5抑制剂,本研究在化合物1的结构基础上,对异吲哚酮的骨架芳香环、酰胺和胍基基团等进行了结构修饰。结果显示,6-CN取代(2)对化合物的PRMT5抑制活性无明显影响;3-OMe取代(3)可使活性略有增强;5-F取代(4)使化合物的细胞活性较1提高了3倍,且改善了CLint。5-F取代可使芳环4位相邻的...
阿斯利康(AstraZeneca)研究团队通过高通量生化筛选策略,利用基于结构的药物设计对苗头化合物进行优化,重点改善口服特性,开发出了新型适用于MTAP缺陷型癌症的MTA协同PRMT5抑制剂。通过对原胍基噻唑进行生物电子等排替换,将异吲哚酮酰胺骨架进行螺环化以在构型和构象上锁定生物活性形式,并对氮杂吲哚端基进行修饰以微调活性...
阿斯利康(AstraZeneca)研究团队通过高通量生化筛选策略,利用基于结构的药物设计对苗头化合物进行优化,重点改善口服特性,开发出了新型适用于MTAP缺陷型癌症的MTA协同PRMT5抑制剂。通过对原胍基噻唑进行生物电子等排替换,将异吲哚酮酰胺骨架进行螺环化以在构型和构象上锁定生物活性形式,并对氮杂吲哚端基进行修饰以微调活性...
AMG193通过MTA协同抑制MTAP缺失肿瘤中的PRMT5,利用了肿瘤的特异性弱点;MTAP缺失会导致MTA积累以及PRMT5活性的部分丧失。3Sacher指出,PRMT5抑制会影响RNA剪接、基因表达和DNA修复,所有这些都会导致细胞周期停滞、衰老和细胞死亡。AMG193是一种首创的MTA合作型PRMT5抑制剂,可选择性地靶向MTAP缺失的肿瘤,并保护正常细胞...
MTAP缺失导致MTA积累，而MTA与SAM竞争结合PRMT5，并且是PRMT5依赖性SDMA呈递过程中的中等效力选择性抑制剂。而这便使得MTAP缺失癌细胞对于PRMT5抑制剂特别敏感。值得注意的是，迄今为止报道的小分子PRMT5抑制剂结合apo或SAM结合的PRMT5，但不结合与MTA复合的PRMT5，并且也不会选择性影响MTAP缺失的细胞系活力。如此，...
和誉-B(02256)：创新PRMT5*MTA抑制剂ABSK131 IND申请获美国FDA批准 来源：智通财经网 和誉-B(02256)发布公告，2024年12月3日，上海和誉生物医药科技有限公司今天宣布，高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获得FDA的 IND批准。此次获批的是在晚期实体瘤患者中开展I期临床试验，试验题为“一项评估ABSK131在...
针对这一现象，湃隆生物（Apeiron Therapeutics）研发的二代MTA协同、透脑性蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂GTA182，在临床前研究中展现出了显著扩大的治疗窗口。这一突破性进展，为MTAP和CDKN2A双缺失的肿瘤患者带来了新的治疗希望。NMPA对GTA182的IND申请的批准，标志着湃隆生物迈出了关键的一步。”湃隆生物...