为了明确耐药机制,研究者对两名经过PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者进行深入研究,其中1名是肺鳞癌(JFCR-199)、携带AKT1突变,另1名是肺腺癌(JFCR-151),携带EGFR激活突变。对两名患者治疗前后肿瘤组织进行RNA测序,未发现与PD-1耐药相关的一些突变基因,比如JAK1/2、B2M、HLA-A/B/C;同时,肿瘤组织中也有CD8/PD-...
PD-1/PD-L1抑制剂也属于单克隆抗体,但是和针对确切靶点的抗体作用机制不同,因而耐药机制也有所不同。现将PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制和耐药机制进行总结。 作用机制 ICI通过活化免疫系统产生抗肿瘤免疫反应。T细胞是ICI疗法的关键,T细胞介导的免疫由PD...
实验显示,组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶(SETD7)是唯一可上调PD-L1 K162甲基化的酶,而敲除SETD7基因或该基因发生突变,以及异常的白介素-6(IL-6)信号,均会影响到PD-L1 K162的甲基化,进而影响PD-1/L1相互作用,最终减弱抗肿瘤免疫应答;但SETD7过度表达,却会触发肿瘤对PD-L1抑制剂的治疗耐药。 SETD7调节PD-1...
TEV PD-L1诱导全身性免疫抑制，似乎对αPD-L1治疗耐药。TEV PD-L1与免疫治疗耐药性有关。这些发现表明，TEV PD-L1可能是导致对αPD-L1治疗产生耐药性的原因。然而，由TEV PD-L1介导的特定抗性机制尚不清楚。两种分泌的PD-L1剪接变体缺乏跨膜结构域，已被证明可作为αPD-L1的“诱饵”，从而导致αPD-L1治疗耐...
PD-1/PD-L1抑制剂在不同肿瘤中具有良好的治疗效果,但是由于治疗过程中的原发性和获得性耐药,相当大比例的患者无法从中受益。这篇综述通过PD-1/PD-L1通路和其他相关信号通路治疗总结了PD-L1对治疗耐药作用的最新发现。将特别关注免疫疗法中对PD-1/PD-L1产生耐药的关键机制。此外,我们还讨论了有希望治疗对PD-1/...
在IV期非小细胞肺癌中,ICI治疗的耐药机制已经得到了很好的研究。例如,肿瘤微环境(TME)特征——如癌细胞上低水平的PD-L1表达、淋巴细胞向肿瘤组织的浸润性差、低水平的肿瘤突变负担(TMB)提示低水平的新抗原呈递——已被确立为预测早期...
图1. 原发性耐药机制 1.1. 肿瘤免疫原性不足 与无反应者相比,对PD1疗法敏感的人含有更多非同义单核苷酸变异,并且检测到更高的HLA I类和II类新表位负荷。根据这些证据,我们可以推测,突变负荷高的肿瘤产生更多具有足够免疫原性的新抗原的可能性更高,能够诱导抗原特异性T细胞反应。基于CD8+T细胞在突变负荷较高的肿瘤...
程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1耐药机制近年来,针对肺癌的治疗药物不断更新进步,其中程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)和程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂通过降低对免疫细胞的抑制,增强机体自身免疫系统的能力,有效提升了抗肿瘤治疗效果,获得了令人瞩目的...
研究人员还进一步研究了CD38抗体或腺苷受体拮抗剂与PD-L1阻断抗体的协同作用,发现CD38抗体或腺苷受体拮抗剂与PD-L1阻断抗体的联用优于单独使用(图1),并且当肿瘤对PD-L1阻断抗体产生耐药后,用CD38抗体治疗可以抑制肿瘤生长(图2)。因此,阻断CD38或腺苷受体信号途径是克服肿瘤对PD-1/PD-L1阻断抗体产生耐药性的有效方法...
近日,J Clin Invest杂志在线发表的一篇名为“PD-L1 in tumor microenvironment mediates resistance to oncolytic immunotherapy”的文章,该文章指出,肿瘤微环境中的PD-L1介导了对溶瘤性免疫疗法的抗性,诠释了溶瘤病毒疗法的耐药性产生的机制,为进一步优化溶瘤病毒疗法提供了方向。同期,J Clin Invest杂志刊出了一篇名为...