一、PD-1药物耐药机制 PD-1药物耐药可以分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对PD-1抑制剂没有反应,目前研究中约有20%的患者在接受免疫治疗后出现耐药情况。而导致原发性耐药的原因包括机体抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障碍、T细胞耗竭、抗干扰素-γ信号抵抗和免疫抑制等。获得性耐药是指肿瘤在接受...
为了明确耐药机制,研究者对两名经过PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者进行深入研究,其中1名是肺鳞癌(JFCR-199)、携带AKT1突变,另1名是肺腺癌(JFCR-151),携带EGFR激活突变。对两名患者治疗前后肿瘤组织进行RNA测序,未发现与PD-1耐药相关的一些突变基因,比如JAK1/2、B2M、HLA-A/B/C;同时,肿瘤组织中也有CD8/PD-...
异常上调的PD-L1表达和缺乏PD-L1都会导致PD-1/PD-L1抑制剂无效(图2)。 图2 PD-L1耐药的关键机制 ①转录因子Yin Yang 1(YY1)诱导的PD-L1表达上调触发NOD-,LRR-和含吡啶结构域的3(NLRP3)炎性小体,通过HSP70-TLR4信号和非规范的WNT配体促进肿瘤Wnt5α表达激活YAP途径以诱导趋化因子(CXC基序)受体2(CXCR2)...
免疫抑制微环境抑制了抗肿瘤免疫的主力军CD8+T细胞的功能,导致抗PD1/PDL1耐药。靶向TME中积累的TAMs可以有效地改善对治疗的应答。CSF1R抑制剂与PD1抗体联合治疗可将M2重新编程为M1,并促使荷瘤小鼠肿瘤的消退。来自肿瘤的免疫抑制细胞因子不仅能吸引免疫细胞浸润并促使其分化为亲肿瘤表型,而且还能直接抑制CD8+T细胞的细胞...
PD-1/PD-L1抑制剂也属于单克隆抗体,但是和针对确切靶点的抗体作用机制不同,因而耐药机制也有所不同。现将PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制和耐药机制进行总结。 作用机制 ICI通过活化免疫系统产生抗肿瘤免疫反应。T细胞是ICI疗法的关键,T细胞介导的免疫由PD...
公开资料显示,2014年9月,FDA批准首款PD-1抑制剂帕博利珠单抗上市,其适应症是用于治疗无法切除或转移的黑色素瘤患者。近些年,随着临床研究不断进行,陆续有其他癌种获批适应症,并且PD-1检查点抑制免疫疗法彻底改变了癌症治疗,但治疗后也并非100%有效,许多患者表现出耐药性。
肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞,而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说,PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。 临床设计:入组了34名患者,包括肾癌和非小细胞肺癌,其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药,一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合...
总结,免疫治疗为癌症治疗带来了根本性的改变, 其中, 免疫检查点抑制剂凭借不良反应少、应用范围广的特点, 为患者带了新的希望, 发展前景广阔。但仅有小部 分患者能从治疗中受益的现状和耐药的发生为免疫治疗带来新的挑战。目前, 对于PD-1/PD-L1的作用机制和耐药机制依然不清晰, 潜在肿瘤标记物与肿瘤疗效 预测还...
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)的诞生,改变了肿瘤的治疗模式。但是临床上仍有部分患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗没有应答,或应答后出现疾病进展。领域内对免疫检查点抑制剂耐药(ICI-resistant)的临床定义缺乏统一。为此,癌症免疫治疗学会(Society for Immunotherapy of Cancer,SITC)成立了一个工作...
2) 炎症环境转移性黑色素瘤的病变分析结果显示, 间充质和抑制性炎症转录表型与PD-1抑制剂耐药相关。CD8+ T细胞在侵袭性肿瘤边缘的存在以及肿瘤中PD-L1高表达与治疗反应率正相关, 说明存在持续的炎症反应, 但也并不尽然, 有待进一步确证。 4 表观遗传—DNA甲基化DNA甲基化和表观遗传因子组蛋白-赖氨酸N-甲 基...