一、PD-1药物耐药机制 PD-1药物耐药可以分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对PD-1抑制剂没有反应，目前研究中约有20%的患者在接受免疫治疗后出现耐药情况。而导致原发性耐药的原因包括机体抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障碍、T细胞耗竭、抗干扰素-γ信号抵抗和免疫抑制等。获得性耐药是指肿瘤在接受...
综上,PD-1/PD-L抑制剂的耐药机制可总结为缺乏抗原、抗原处理或提呈异常,T细胞排斥或耗竭,信号通路异常,肿瘤细胞的结构性PD-L1表达降低,以及外在因素如微生物,宿主因素和基因易感性等。 进行全基因组CRISPR-Cas9突变筛查是明确耐药机制的良好方法。积极发...
为了明确耐药机制,研究者对两名经过PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者进行深入研究,其中1名是肺鳞癌(JFCR-199)、携带AKT1突变,另1名是肺腺癌(JFCR-151),携带EGFR激活突变。对两名患者治疗前后肿瘤组织进行RNA测序,未发现与PD-1耐药相关的一些突变基因,比如JAK1/2、B2M、HLA-A/B/C;同时,肿瘤组织中也有CD8/PD-...
公开资料显示,2014年9月,FDA批准首款PD-1抑制剂帕博利珠单抗上市,其适应症是用于治疗无法切除或转移的黑色素瘤患者。近些年,随着临床研究不断进行,陆续有其他癌种获批适应症,并且PD-1检查点抑制免疫疗法彻底改变了癌症治疗,但治疗后也并非100%有效,许多患者表现出耐药性。 ...
异常上调的PD-L1表达和缺乏PD-L1都会导致PD-1/PD-L1抑制剂无效(图2)。 图2 PD-L1耐药的关键机制 ① 转录因子Yin Yang 1(YY1)诱导的PD-L1表达上调触发NOD-,LRR-和含吡啶结构域的3(NLRP3)炎性小体,通过HSP70-TLR4信号和非规范的WNT配体促进肿瘤Wnt5α表达激活YAP途径以诱导趋化因子(CXC基序)受体2(CXCR2...
如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招：1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。2. 增强共刺激信号。通过激动剂...
如上图所示,我们可以针对免疫抑制治疗的具体耐药机制,提出方案: 1.CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星,已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中,与一线化疗相比,免疫治疗双子星可以改善总生存期。
研究发现,PD-L1的Lys162位点(K162)可被SETD7甲基化,被LSD2去甲基化,且该位点的高甲基化是PD-L1抑制剂治疗耐药的关键机制,因此临床实践中可将PD-L1的K162甲基化与PD-L1比值,作为预测免疫治疗效果的Biomarker[2]。 论文首页截图 近年来已有许多研究证实,泛素化、糖基化、磷酸化、棕榈酰化和乙酰化修饰等翻译后...
免疫抑制微环境抑制了抗肿瘤免疫的主力军CD8+T细胞的功能,导致抗PD1/PDL1耐药。靶向TME中积累的TAMs可以有效地改善对治疗的应答。CSF1R抑制剂与PD1抗体联合治疗可将M2重新编程为M1,并促使荷瘤小鼠肿瘤的消退。来自肿瘤的免疫抑制细胞因子不仅能吸引免疫细胞浸润并促使其分化为亲肿瘤表型,而且还能直接抑制CD8+T细胞的细胞...
肺癌免疫检查点抑制剂程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1耐药机制近年来,针对肺癌的治疗药物不断更新进步,其中程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)和程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂通过降低对免疫细胞的抑制,增强机体自身免疫系统的能力,有效提升了抗肿瘤治疗效果...