SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司...
SHP2是迄今为止唯一发现与PD-1相互作用的蛋白质,PD-1通过招募磷酸酶SHP2来抑制T细胞激活,然而其在髓系细胞中的作用尚不清楚(髓细胞包括,DC、MDSC单核细胞等(Lyz2+))。这里作者通过分析Lyz2 cre小鼠分别与PD-1 floxed和SHP2 floxed小鼠获得髓系...
此外,SHP2抑制剂的获得性耐药对治疗SHP2相关疾病药物的开发提出了新的挑战。基于SHP2的潜在机制,联合治疗或许为SHP2提供了一种新的研究思路。 1 SHP2及其介导的信号通路 SHP2是一种由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,SHP2的结构包括两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2),一个PTP催化结构域和一个带有两个酪...
在癌症中,发现激活的肿瘤相关DC(TADCs)上调PD-1表达,减少细胞因子分泌(IL-12、TNF-α和IL-1),并导致PD-1+DC中T细胞增殖和细胞毒性反应的刺激缺陷。 另一项研究表明,DC可以在人类卵巢癌中表达PD-1,并且PD-1通过SHP-2依赖性抑制NFB活化来减少DC共刺激分子的产生、抗原呈递和细胞因子释放。此外,最近的研究表明,...
在免疫细胞中,PD-1信号依赖于酪氨酸磷酸酶SHP-2。PD-1/SHP-2信号轴的破坏是肿瘤环境中对PD-1抗体产生临床反应的部分原因。配体结合后,SHP-2被招募到PD-1的磷酸化ITSM, ITSM的磷酸化诱导SHP-2向活性构象的转换。对重建的免疫突触的显微镜观察表明,在PD-L1的存在下,PD-1和CD28在TCR富集区中央发生关联。其中...
PD-1信号主要是尾部区酪氨酸残基的磷酸化,即ITIM和ITSM磷酸化,通过磷酸化的招募和激活去磷酸酶的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2),同时SHP2会抑制ZAP-70调节TCR信号和PI3K调节CD28共刺激信号,TCR/CD28的信号降低,会抑制T细胞的活性。PD-1细胞内信号主要由PI3K-Akt-mToR调控,该通路是调节细胞代谢供能,蛋白合成,增殖分化和...
这些结果表明，使用MARCH5抑制剂可通过IL-2 + PD-1阻断提高癌症免疫治疗的疗效。匹伐他汀钙增强由IL-2和PD-1阻断联合治疗触发的抗肿瘤免疫 研究结论 03 综上，目前的研究表明，由PD-1信号触发的march5介导的γc降解和shp2介导的γc失活使TME中的CD8+ T细胞对γc家族细胞因子的免疫激活无反应。PD-1阻断治疗...
PD-1信号主要是尾部区酪氨酸残基的磷酸化,即ITIM和ITSM磷酸化,通过磷酸化的招募和激活去磷酸酶的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2),同时SHP2会抑制ZAP-70调节TCR信号和PI3K调节CD28共刺激信号,TCR/CD28的信号降低,会抑制T细胞的活性。PD-1细胞内信号主要由PI3K-Akt-mToR调控,该通路是调节细胞代谢供能,蛋白合成,增殖分化和...
磷酸化会招来并激活SHP2(去磷酸的酶) SHP2会抑制Zap-70(TCR signaling)和PI3K(CD28 co-stimulatory signaling) TCR/CD28信号降低,T细胞活性被抑制。 PD-1信号激活之后有什么后果呢? T细胞活性被抑制 T细胞周期停留在G1 细胞毒性(cytotoxic)物质降低 凋亡因子上调,比如Bim ...