SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司...
SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期 通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业,无论是Revolution、罗氏、诺华,还是本土公司加科思,都在积极开展SHP2抑制剂与PD-L1/PD-1抗体的联合用药试...
SHP2是迄今为止唯一发现与PD-1相互作用的蛋白质,PD-1通过招募磷酸酶SHP2来抑制T细胞激活,然而其在髓系细胞中的作用尚不清楚(髓细胞包括,DC、MDSC单核细胞等(Lyz2+))。这里作者通过分析Lyz2 cre小鼠分别与PD-1 floxed和SHP2 floxed小鼠获得髓系...
发现肿瘤细胞PD-L1的作用并不在于促进原发肿瘤免疫逃逸，而是和髓细胞PD-1结合激活SHP2进而拮抗髓细胞内部IFN-I-STAT1-CXCL9通路，抑制T细胞的招募从而促进肺转移。
这些结果表明，使用MARCH5抑制剂可通过IL-2 + PD-1阻断提高癌症免疫治疗的疗效。匹伐他汀钙增强由IL-2和PD-1阻断联合治疗触发的抗肿瘤免疫 研究结论 03 综上，目前的研究表明，由PD-1信号触发的march5介导的γc降解和shp2介导的γc失活使TME中的CD8+ T细胞对γc家族细胞因子的免疫激活无反应。PD-1阻断治疗...
SHP2敲减不能消除PDCD-1过表达对癌细胞中细胞增殖的影响。总体而言,这些数据表明,肿瘤细胞固有的PD-1可以启动信号传导通路类似于在T细胞中激活的通路,但是SHP2对于癌细胞的PD-1功能的影响是非必须的。 4、PD-1同样是依赖于受体PD-L1发挥功能 随后,研究人员发现,在肿瘤细胞中,PD-1和PD-L1也是通过相互作用发挥...
PD-L1/2与PD-1的结合以及随后对T细胞活化和细胞因子表达的抑制在以前的研究中已经得到了充分的证明。PD-1已被证明可以招募含Src同源区2(SH2)的蛋白酪氨酸磷酸酶1/2(SHP1)和(SHP2)来进行免疫抑制作用,尽管SHP2已被发现是主要的效应物。ITSM (Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif) Y248磷酸化是SHP2的...
PD-1信号主要是尾部区酪氨酸残基的磷酸化,即ITIM和ITSM磷酸化,通过磷酸化的招募和激活去磷酸酶的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2),同时SHP2会抑制ZAP-70调节TCR信号和PI3K调节CD28共刺激信号,TCR/CD28的信号降低,会抑制T细胞的活性。PD-1细胞内信号主要由PI3K-Akt-mToR调控,该通路是调节细胞代谢供能,蛋白合成,增殖分化和...
研究表明,CD28共受体可作为SHP2磷酸酶去磷酸化的靶点,通过对PD - 1进行去磷酸化使CD28失活,而失活的CD28通过抑制PI3K-AKT信号通路的激活和降低转录因子的激活来抑制T细胞功能,这表明SHP2通过失活CD28信号介导PD-1抑制T细胞功能。因此,SHP2被认为是PD-1信号抑制中心枢纽。
突变研究表明,PD-1抑制性功能依赖于ITSM磷酸化酪氨酸,这会优先招募磷酸酶SHP-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2)。虽然人们普遍接受SHP-2是PD-1抑制性功能的关键介质,但PD-1的参与导致SHP-2酶活化的确切机制仍不清楚。图3总结了PD-1与SHP-2的相互作用,如图A所示,根据两步结合模型,SHP...