此外,TEX激活的MDSC能够使单核细胞极化为M2表型,有利于形成促肿瘤的微环境。最后,最近发现TEX含有免疫检查点蛋白,如PD-L1、TIM-3或CD73/CD39,这表明其在ICI耐药中具有潜在功能。 外泌体和免疫检查点 外泌体与PD-L1 最近的临床研究表明,PD-L1在多种癌症(胃癌、乳腺癌、胰腺癌、口腔食管癌、HNSCC、NSCLC和黑...
MDSC有2大类——粒细胞和单核细胞,两者均有GR1+作为标志。 进一步单细胞RNA测序(scRNA-seq)发现:对于单核细胞,抗PD-1治疗无效的小鼠处于免疫抑制状态,主要为M2巨噬细胞样;而治疗有效的小鼠处于炎症状态,主要为M1巨噬细胞样。 对于粒细胞,则有一个反常识的发现——抗PD-1治疗敏感的肿瘤细胞里,居然有一个中性...
髓源性抑制细胞(MDSCs) 响应于肿瘤定向的异常骨髓生成而扩增,在抑制保护性 T 细胞免疫方面发挥着关键作用,并代表了治愈性免疫疗法的主要限制。目前流行的观点是,MDSCs 起源于与单核细胞和中性粒细胞相同的前体,通过涉及多能造血干细...
在PD-1基因敲除小鼠中,PD-1信号缺失阻止GMP细胞聚集和MDSC细胞产生,并导致树突细胞、巨噬细胞MΦ和Ly6高表达的效应单核细胞数量增加。 Boussiotis团队还培育出条件性靶向Pdcd1基因的小鼠,从而选择性剔除髓样细胞或T细胞中的PD-1。在多种肿瘤模型中,相比于T细胞特异性的PD-1剔除,髓样细胞特异性的PD-1剔除更有效...
作者发现，肿瘤NLRP3-HSP70信号同样可以驱动PMN-MDSCs在远端肺脏处聚集，并且，这一过程依赖于肺脏上皮细胞的TLR信号通路，从而在抗PD-1免疫疗法干预下建立肿瘤转移前微环境，进而导致疾病超进展。肺脏上皮细胞的HSP70-TLR4信号通路诱导下游的G-CSF和CXCL5释放，这些细胞因子可以将PMN-MDSCs招募至肺部。抗PD-1免疫疗法...
此外,临床前研究支持PD-1/PD-L1与靶向治疗结合的基本原理——增加T细胞浸润,增加黑色素瘤抗原表达和有利的TME调节,中和MDSC和恢复树突状细胞功能。然而,早期数据提示,BRAF和/或MEK抑制可能抑制树突状细胞成熟和T细胞活化,这表明三联组合可能不像最初想象的那样简单。
GMPs在癌症驱动的紧急骨髓生成过程中积累,并可以产生骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)。而特异性靶向荷瘤小鼠骨髓细胞的PD-1(而非T细胞上的PD-1)可阻止粒细胞/巨噬细胞祖细胞(GMPs)和骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)的积累,同时增加效应骨髓细胞的系统输出。
与抗肿瘤免疫反应相关的主要免疫抑制细胞包括MDSCs、Treg细胞、CAFs和TAMs。化疗可显著降低外周血和TME中的这些细胞,并降低抗肿瘤免疫反应的抑制因子。然而,化疗可以导致几乎所有免疫细胞的损失和减少。如果时机正确,PD-1/L1抑制剂可以首先激活效应T细胞的...
导致免疫耐药的原因有很多，如MAPK信号通路的持续激活、WNT/β-catenin的持续表达、缺少肿瘤抗原、抗原呈递缺陷（如MHC、B2M功能异常）、基因突变，此外，Tregs（抑制效应T细胞）、髓样抑制细胞MDSCs（发挥免疫负调控作用）、M2巨噬细胞（分泌抑制性细胞因子IL-10、TGF-β等，抑制免疫应答）等也会引发免疫耐药。免疫...
两种不同的 CD11c+髓系细胞簇,C4,HLADRhiCD86+,显示抗原呈递能力,C37, CD14+HLADRlo/-,可能是髓样源性抑制细胞(MDSCs),分别在 Res 和 N-Res 中富集。接下来,通过流式细胞术验证了外周Treg、CXCR3+CD8+TEM 细胞和 APCs 在 Res 中的富集,以及MDSCs 在 N-Res 中的富集。