PD-L1的糖基化对于免疫抑制至关重要，作者探究PD-L1糖基化是否影响USP22诱导的PD-L1去泛素化。结果发现USP22抑制了糖基化和非糖基化PD-L1的泛素化。HRD1（也称为SYVN1）是一种E3泛素连接酶，参与内质网相关蛋白降解（ERAD）下PD-L1的泛素化和降解。作者想知道USP22和HRD之间的关系是否决定了PD-L1泛素化水平...
非编码RNA:miR-34、miR-200通过结合PD-L1 mRNA的3’UTR抑制其翻译;lncRNA MALAT1则作为miRNA海绵间接上调PD-L1。 3.翻译后修饰:PD-L1的“变形记” 糖基化:N192和N200位点的糖基化保护PD-L1免于降解。EGFR信号通过上调B3GNT3促进糖基化。 泛素...
PD-L1 在不同的亚细胞位置表现出不同的构象,由于其空间异质性表达,PD-L1 在特定亚细胞结构中也发挥着特殊作用。典型的 PD-L1,即 mPD-L1,通常以跨膜蛋白的形式存在,其功能是作为 PD-1 配体,与细胞毒性 T 淋巴细胞膜上的 PD-1 结合,抑制肿瘤免疫反应。mPD-L...
研究人员在合成的CD上修饰了PD-L1和CRBN配体,形成的CDTAC可以同时依赖被动靶向(EPR效应)和主动靶向识别PD-L1靶点。在与肿瘤组织的PD-L1结合后,CDTAC通过内吞转运至溶酶体,CDTAC结合的PD-L1在溶酶体中降解,释放游离的CDTAC分子。CDTAC在胞浆中结合新合成的PD-L1蛋白和CRBN,从而诱导新合成的PD-L1蛋白泛素化标记...
小分子药物潜在的重磅研发利器PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)技术与免疫检查点抑制剂,似乎是两条平行的轨道,不会有相交的可能。但近年来的基础机制研究中发现,免疫检查点在细胞内可以被泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体中进行降解。 如若以PROTAC技术来定向降解肿瘤细胞表面的PD-L1,能否带来肿瘤治疗的新突破呢?
小分子药物潜在的重磅研发利器PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)技术与免疫检查点抑制剂,似乎是两条平行的轨道,不会有相交的可能。但近年来的基础机制研究中发现,免疫检查点在细胞内可以被泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体中进行降解。 如若以PROTAC技术来定向降解肿瘤细胞表面的PD-L1,能否带来肿瘤治疗的新突破呢?
今天推荐的是由山东大学生命科学学院在2020年7月14日发表于Cell Communication and Signaling(2020IF:5.712,JCRQ2)的一篇文章,通讯作者是Xiangguo Liu教授,研究表明去泛素化酶USP22调节人类癌细胞中的PD-L1降解。 研究背景 许多癌症通过过度表达PD-L1来逃避免疫监视。PD-L1与其受体PD-1相互作用,导致T细胞增殖和活化减...
PROTAC是一种双功能小分子,可将E3连接酶募集到感兴趣的靶蛋白上,促进其泛素化和随后的降解。在这里,作者报告了基于抗体的PROTAC(AbTAC)的开发,这是一种完全重组的双特异性抗体,可招募膜结合的E3连接酶来降解细胞表面蛋白。作者表明,AbTAC可以通过招募膜结合的E3连接酶RNF43诱导PD-L1的溶酶体降解。
有了CRAC，胆固醇为PD-L1保驾护航，防止被泛素化降解 总的来说，PD-L1具有一种独特的配置来保证其稳定性。依赖于两个关键的CRAC胆固醇基序，PD-L1与胆固醇结合，防止自身被降解。当这两个基序发生突变时，即会破坏PD-L1与胆固醇的结合作用，加剧PD-L1的降解。来个简单明了机制图吧 另外，这项研究中再次证实，...
泛素化主要有三大步,泛素激活酶E1激活泛素分子,把泛素转移到泛素结合酶E2上,E2再与泛素连接酶E3共同识别靶蛋白。这三步中,E3是关键的识别模块,所以说如果PD-1存在泛素化降解,那么必然存在一个只认知PD-1的E3蛋白。 泛素化过程 最终研究者从100多个可能的E3分子中筛选出来的就是FBXO38了,它是SCF蛋白家族的一员...