治疗后,PD-1和TIM-3双阳性终末衰竭CD8 T细胞的百分比显著降低(图5a)。同时,TCF1+和CD28+干细胞样CD8 T细胞的百分比增加(图5b),表明PD-L1×CD3治疗改变了肿瘤内CD8 T细胞的表型。更重要的是,PD-L1×CD3治疗后,肿瘤中抗原特异性CD8 T细胞的百分比也增加(图5b)。因此,PD-L1×CD3可能优先激活CD8 T细胞的“DC...
在慢性感染和肿瘤中,持续的抗原刺激诱导T细胞耗竭【1】。耗竭性CD8+T细胞(exhausted CD8+T,Tex) 增殖和效应功能受损,导致免疫失败。Tex的标志是TOX驱动的独特转录和表观状态以及多种抑制性受体(inhibitory receptors,IRs) 的持续表达,如PD-1、LAG-3、CTLA-4和TIM3等【2,3】。目前,多种IRs为靶点的免疫检查点阻...
因此, TIM3和 PD1 的抗体阻断显示在抑制肿瘤生长和改善肿瘤抗原特异性 CD8 + T 细胞反应方面具有协同作用。 除了TIM3 + CD8 + T 细胞,由于TIM3+T reg细胞是肿瘤中主要的 T reg细胞群,TIM3 + T reg细胞也可能成为抗 T IM3 抗体治疗的靶点。例如,在肺癌患...
叶丽林团队及Rafi Ahmed，Di Yu等研究团队在2016年分别独立发现, 慢性病毒感染中，位于淋巴组织内的耗竭程度较低的CXCR5+TCF-1+ Tim3-CD8+T细胞作为耗竭前体细胞（progenitor exhausted T cell, Tpex），功能性响应PD-1 ICB【1-4】。Tpex的发现打破了将耗竭T细胞作为“Zombie”细胞的固有印象，并立即成为T细胞耗竭...
在肿瘤和慢性病毒感染环境中,CD8+T细胞上的抑制性受体(例如PD-1和LAG-3)的表达上调,从而逃逸消除性免疫。 理解PD-1和LAG-3对CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的作用机制对于改进当前的免疫治疗方案具有重要意义,因为只有一部分癌症患者对PD-1或PD-L1阻断疗法的单药治疗表现出持久的临床应答。
大量证据显示,TIM3在移植耐受和自身免疫、结核分枝杆菌感染以及慢性病毒感染和癌症中均发挥着作用。以癌症为例,TIM3标志着肿瘤浸润CD8+PD1+T细胞功能最失调的亚群。阻断TIM3和PD-1的抗体对抑制肿瘤生长以及改善肿瘤抗原特异性CD8+T细胞响应具有协同作用。
PD-1hi群体中ICs的表达比例最高。大多数PD-1hi细胞表达TIGIT, CTLA-4, CD39,而TIM-3 +细胞的比例较低(图2C和D)。我们将CD8和CD4 Tconv TIL比较,在PD-1hi细胞中，CD39 细胞和TIM-3均表达。在PD-1hi CD4 Tconv组分中，CD39可单独或与TIM-3联合表达，而仅表达TIM-3的细胞很少被检测到(图2E)。相...
PC处理可上调GzmB+细胞在浸润的CD8+ T细胞中的比例，降低TIM3+细胞在浸润的CD8+ T细胞中的比例，提示PC可增强CD8+细胞毒性T细胞的浸润，抑制CD8+ T细胞的衰竭。研究人员还研究了PC联合IL-2和PD-1阻断的抗肿瘤作用。与此一致的是，PC显著提高了IL-2或IL-2 + PD-1阻断抗体对小鼠肿瘤抑制和总生存率的影响。此...
大量证据显示,TIM3在移植耐受和自身免疫、结核分枝杆菌感染以及慢性病毒感染和癌症中均发挥着作用。以癌症为例,TIM3标志着肿瘤浸润CD8+PD1+T细胞功能最失调的亚群。阻断TIM3和PD-1的抗体对抑制肿瘤生长以及改善肿瘤抗原特异性CD8+T细胞响应具有协同作用。
例如,由于系统激活4-1BB途径导致的剂量依赖性肝炎,一种治疗性CD137激动剂抗体的临床开发被中止。从理论上讲,BsAb技术具有潜力,因为它可能通过PD-L1结合激活4-1BB,从而增强肿瘤特异性T细胞反应。这种方法看起来很有前景,因为PD-1和4-1BB都在肿瘤特异性CD8+CTLs上共表达。