研究发现，p53突变导致PD-L1的过度表达，从而抑制T细胞的活性和免疫应答。PD-L1通过与T细胞的PD-1受体结合，抑制T细胞的功能并使肿瘤免疫逃避免疫攻击。因此，p53突变可以通过调节PD-L1的表达，影响肿瘤免疫监视和抑制机制。b) 影响免疫细胞因子的分泌：p53的突变可以影响肿瘤微环境中的细胞因子分泌，从而影响免疫细胞的...
1. 潜在“first-in-class”的小分子p53再激活剂(reactivator)PC14586的早期临床结果积极,对多癌种均有疗效。 2. PPARα小分子拮抗剂TPST-1120一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌(HCC),患者的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)皆获得改善,且在PD-L1阳性和阴性肿瘤中展现一致的活性。 3. 单羧酸转运蛋白(MCT)...
免疫检查点分子的表达水平取决于p53状态,可能有助于预测患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)的反应。例如,肺腺癌中异常的 p53表达和功能与 PD-L1水平升高和IFNγ特征丰富以及肿瘤突变负担和新抗原水平升高相关。事实上,抗 PD-1单克隆抗体nivolumab与低甲基化药物地...
另外,突变的p53被发现具有免疫原性,并可以作为新的抗原来触发免疫反应。例如,在肺腺癌中,突变p53促进了PD-L1的表达和CD8+T细胞的渗透,并增强了肿瘤的免疫原性。因此,携带突变p53的患者可能对PD-1阻断免疫疗法更敏感。 此外,P1C1TM是一种工程化的T细胞受体样抗...
例如,在肺腺癌中,突变p53促进了PD-L1的表达和CD8+T细胞的渗透,并增强了肿瘤的免疫原性。因此,携带突变p53的患者可能对PD-1阻断免疫疗法更敏感。 此外,P1C1TM是一种工程化的T细胞受体样抗体,它区分表达HLA-A24+的突变p53和wt p53,并在携带突变p53的细胞中介导抗体依赖的细胞毒性。P1C1TM与PNU-159682的联合可...
另外,野生型 p53 还可以通过调节程序性细胞死亡 1 (PD-1) 及其配体 (PD-L1) 等免疫检查点分子的表达来影响免疫检查点信号传导,这对于免疫稳态、T 细胞激活和效应器功能至关重要(图 1b)。 野生型p53还可以非细胞自主地调节微环境成分并促进抗肿瘤作用。例如,p53 激活被证明可以通过编码 MYC的基因的转录抑制来...
在肺癌中,突变的p53抑制了STING-TBK1-IRF3复合体的形成,导致天然免疫信号通路的失活。另外,突变的p53被发现具有免疫原性,并可以作为新的抗原来触发免疫反应。例如,在肺腺癌中,突变p53促进了PD-L1的表达和CD8+T细胞的渗透,并增强了肿瘤的免疫原性。因此,携带突变p53的患者可能对PD-1阻断免疫疗法更敏感。
研究者让小鼠接受MDM2抑制剂治疗,结果发现p53再激活后,能诱导肿瘤细胞PD-L1的表达,增加免疫治疗的靶点。同时,在小鼠中联用ATSP-7041(MDM2抑制剂)和α-PD-1抗体时,肿瘤生长速率显著降低,这表明MDM2抑制剂与免疫检查点抑制剂有协同作用。 流式细胞分析表明,ATSP-7041激活p53可以促进CD8+、CD4+T细胞、B细胞的浸润。
(无P53缺失)小鼠还是pBIC小鼠中,其淋巴瘤细胞表面上PD-L1表达都明显增加;③典型的ABC-DLBCL的基因改变可与TME相互作用,促进CD8 +细胞大量激活并聚集,使浸润性CD8 +T细胞在与PD-L1 +肿瘤细胞的相互作用中被逐渐耗尽,而大多数CD8 + T细胞参与上调一种或多种抑制性受体(包括PD-1,LAG-3和2B4),从而抑制针对肿瘤...
在PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的NSCLC、尿路上皮癌和脂肪肉瘤队列中,分别有1例确认PR(部分缓解)。这也初步说明,APG-115对于多个癌种都有抗肿瘤活性。 未来,这些后来者能否改变P53不可成药的命运还未可知。但可以确定的是,一旦成药,将意味着一款新的重磅靶向药物为癌症患者带来希望,同时也将为药企带来可观的回报;...