有时,黑化到极致的p53基因还会获得功能性突变(gain-of-function mutation),华丽丽地变身为一个“癌基因”,从多个角度给癌症的发生发展添buff,如增强肿瘤的侵袭性和耐药性等。虽然这些获得功能性突变可以有多种活性,但是最主要的规律是这些突变会对抗野生型p53的功能,或者加重p53缺失造成的结果。 能者多劳,庞大的p53...
“hot spot”错义突变是功能获得(Gain of function, GOF)癌基因的关键特征,而大部分分布在整个P53基因突变类型均可以导致其抑癌功能丧失。发生了GOF突变的P53基因失去了序列特异性结合能力的同时还获得了致癌活性,具有了癌基因的特征。DBD中R175,R248和R273氨基酸是p53致癌突变体(mtp53)最常见的GOF突变位点。(图5...
Mutant p53: "gain of function" through perturbation of nuclear structure and function? J Cell Biochem Suppl 2000;(35): 115-22.Deppert,W., Gohler,T., Koga,H., and Kim,E. (2000) Mutant p53: "gain of function" through perturbation of nuclear structure and function? J.Cell Biochem....
[10] Song H,Hollstein M,Xu Y. p53 gain-of-function cancer mutants induce genetic instability by inactivating ATM[J]. Nat Cell Biol,2007,9(5):573-80. [11] Zhang C,Liu J,Liang Y,et al. Tumour-associated mutant p53 drives the Warburg effect[J]. Nat Commun,2013,4:2935. [12] Freed...
一些p53突变体具有“获得性功能”（gain-of-function）以促进肿瘤的发生和发展【6】。大量研究表明突变型p53通过多种机制增强糖酵解、抑制氧化磷酸化以及调节脂质代谢。因此，突变型p53可能通过这些方式增强癌细胞对铜死亡抵抗（图2）。图2：突变型p53对铜死亡的调节 铜死亡是一种新型的、铜依赖的细胞程序化死亡方式...
为了解决这个问题，有人提出一些mutp53变体可能已经获得了新的增强功能（gain of function, GOF）致癌活性（图1），重新提出了‘‘p53癌基因’’的概念，尽管形式有所变化。这也是基于这样的证据，即经过基因工程改造的mutp53敲入小鼠相对于p53敲除小鼠发展出了不同且更具转移性的癌症形式。进一步的对mutp53 GOF的...
p53 作为一种同源四聚体转录因子,其突变类型分为 三种:功能丧失(loss of function, LOF)、显性阴性(dominant negative, DN) 和功能获得(gain-of-function, GOF)。其中 GOF 突变常发生在TP53 基因热点突变位点上,通过损害野生型(wild type,...
尽管大多数基于p53的药物开发都是为了恢复癌细胞中野生型p53的活性,但也有人试图通过靶向mutp53快速降解来消除mutp53-GOF(gain-of-function)活性。鉴于HSP90热休克蛋白可以减弱mutp53的降解,研究表明,长时间抑制HSP90可以提高携带mutp53表达肿瘤小鼠的存活率。
4. 靶向p53获得性功能(GOF,gain of function)相关信号通路 当p53进行获得性功能突变时,不仅可激活mTOR信号而促进肿瘤细胞的存活,还可激活细胞迁移相关的信号通路,如RhoA/ROCK,EGFR/integrin再循环等,促进癌症的侵袭和转移。因此,靶向p53突变体的各类获得性功能,有望为治疗携带突变型p53肿瘤的药物研发提供一个新的视角...
p53基因的突变除了失去肿瘤抑制功能外,还有可能促进肿瘤的发生与发展,从而导致新的致癌表型,这一现象被称为功能获得性突变(gain of function,GOF)。在研究这种GOF发生机制和表型的过程中,来自范德堡大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center)的研究人员发现,在p53突变的细胞中,驱动GOF的是一种称为非整倍体的...