近年来,CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,不仅可以用作E3连接酶配体来设计合成PROTACs,也可以用来设计分子胶降解剂,在PROTACs和分子胶领域中起着非常重要的作用。 PROTACs最常用的E3连接酶是VHL和CRBN,而基于CRBN的PROTACs相对基于VHL的PROTACs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间,多个基于CRBN的PROTACs进入...
报道了一种基于E3连接酶受体DCAF1的非共价PROTACs分子开发,DCAF1是CRL4连接酶亚家族中包含WD40重复结构域(WDR)的E3连接酶,作者以核蛋白BRD9和酪氨酸激酶BTK作为降解对象,证明了DCAF1的PROTACs可用于靶向降解,并提供了一种替代策略来解决VHL和CRB...
近年来,CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,不仅可以用作E3连接酶配体来设计合成PROTACs,也可以用来设计分子胶降解剂,在PROTACs和分子胶领域中起着非常重要的作用。 PROTACs最常用的E3连接酶是VHL和CRBN,而基于CRBN的PROTACs相对基于VHL的PROTACs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间,多个基于CRBN的PROTACs进入...
E3泛素连接酶复合体通过识别降解子(Degron)来选择降解蛋白质,降解子是嵌入在底物中促进泛素化和降解的特定氨基酸序列。底物N端的短序列是最先被发现的降解子,随后发现了识别C端降解子的E3连接酶【5-6】。另外,降解子也可以由翻译后修饰产生,比如E3连接酶VHL对脯氨酸氧化的识别【7】。想要识别CRBN识别底物降解子的...
CRBN E3连接酶调节剂 (CELMODs) 1、Celmods的作用机制 尽管 关于免疫调节药物(IMiDs)之间的作用机制仍未完全阐明,但已有研究发现,关于CELMODs结构的第二个扩展区域(对应于沙利度胺中的邻苯二甲酰亚胺环)在每个 CELMoD 之间变化,并决定与 CRBN 和新的CRL4CRBNE...
KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂,具有抑制细胞增殖活性以及抗血管生成活性,同时能够增强机体免疫调节功能。2023年11月,康朴生物医药在2023年癌症免疫治疗学会年会上公布了KPG-121的病例报告,并宣布将启动KPG-121治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的全球多中心II/III 期注册性临床试验。
KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂,具有抑制细胞增殖活性以及抗血管生成活性,同时能够增强机体免疫调节功能。2023年11月,康朴生物医药在2023年癌症免疫治疗学会年会上公布了KPG-121的病例报告,并宣布将启动KPG-121治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的全球多中心II/III 期注册性临床试验。
从近期最新的研究结果可以看出，TPD（靶向蛋白降解剂）研发有两个明显的趋势：一是通过引入新的分子结构来开发E3连接酶的新型配体（特别是针对CRBN），以替代传统的沙利度胺及其类似物；二是通过引入环状或双环结构来替代柔性连接子，采用更加刚性的连接子。这两种策略都旨在解决关键问题，如药物效力、选择性、理化性质...
报道了一种基于E3连接酶受体DCAF1的非共价PROTACs分子开发,DCAF1是CRL4连接酶亚家族中包含WD40重复结构域(WDR)的E3连接酶,作者以核蛋白BRD9和酪氨酸激酶BTK作为降解对象,证明了DCAF1的PROTACs可用于靶向降解,并提供了一种替代策略来解决VHL和CRBN耐药。
蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)通过连接基团将靶蛋白配体与E3连接酶配体利用化学键连接,将E3连接酶“募集”到靶蛋白附近,并利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统,实现靶蛋白的泛素化标记和蛋白降解。靶蛋白一旦被降解,PROTACs分子便游离出来,参与到下一轮的蛋白结合-降解循环中,表现出超化学计量比...