报道了一种基于E3连接酶受体DCAF1的非共价PROTACs分子开发,DCAF1是CRL4连接酶亚家族中包含WD40重复结构域(WDR)的E3连接酶,作者以核蛋白BRD9和酪氨酸激酶BTK作为降解对象,证明了DCAF1的PROTACs可用于靶向降解,并提供了一种替代策略来解决VHL和CRB...
近年来,CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,不仅可以用作E3连接酶配体来设计合成PROTACs,也可以用来设计分子胶降解剂,在PROTACs和分子胶领域中起着非常重要的作用。 PROTACs最常用的E3连接酶是VHL和CRBN,而基于CRBN的PROTACs相对基于VHL的PROTACs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间,多个基于CRBN的PROTACs进入...
Thalidomide-O-COOH可用于生物学研究,特别是在PROTAC(蛋白裂解靶向嵌合体)技术研究领域。它可以作为关键配体,与靶蛋白配体通过linker连接,形成具有特定生物活性的PROTAC分子。在PROTAC技术中,Thalidomide-O-COOH作为E3连接酶的CRBN配体,能够参与招募CRBN蛋白,从而实现目标蛋白的选择性降解。 三、试剂性质 分子式:C15H12N2...
E3泛素连接酶复合体通过识别降解子(Degron)来选择降解蛋白质,降解子是嵌入在底物中促进泛素化和降解的特定氨基酸序列。底物N端的短序列是最先被发现的降解子,随后发现了识别C端降解子的E3连接酶【5-6】。另外,降解子也可以由翻译后修饰产生,比如E3连接酶VHL对脯氨酸氧化的识别【7】。想要识别CRBN识别底物降解子的...
CRBN E3连接酶调节剂 (CELMODs) 1、Celmods的作用机制 尽管 关于免疫调节药物(IMiDs)之间的作用机制仍未完全阐明,但已有研究发现,关于CELMODs结构的第二个扩展区域(对应于沙利度胺中的邻苯二甲酰亚胺环)在每个 CELMoD 之间变化,并决定与 CRBN 和新的CRL4CRBN...
KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂,具有抑制细胞增殖活性以及抗血管生成活性,同时能够增强机体免疫调节功能。2023年11月,康朴生物医药在2023年癌症免疫治疗学会年会上公布了KPG-121的病例报告,并宣布将启动KPG-121治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的全球多中心II/III 期注册性临床试验。
KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂,具有抑制细胞增殖活性以及抗血管生成活性,同时能够增强机体免疫调节功能。2023年11月,康朴生物医药在2023年癌症免疫治疗学会年会上公布了KPG-121的病例报告,并宣布将启动KPG-121治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的全球多中心II/III 期注册性临床试验。
蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)通过连接基团将靶蛋白配体与E3连接酶配体利用化学键连接,将E3连接酶“募集”到靶蛋白附近,并利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统,实现靶蛋白的泛素化标记和蛋白降解。靶蛋白一旦被降解,PROTACs分子便游离出来,参与到下一轮的蛋白结合-降解循环中,表现出超化学计量比...
因此,E3连接酶配体的筛选是PROTACs技术发展的关键。目前应用最广泛的E3连接酶当属CRBN和VHL,然而近期出现了CRBN-PROTACs或VHL-PROTACs抗药性报道,因此新E3连接酶配体的筛选迫在眉睫。新E3连接酶的开发可以增加靶点选择性,同时组织或细胞特异性E3连接酶的开发也会为疾病的治疗增添筹码。
Cereblon(CRBN)连接酶是Cul4-Rbx1-DDB1-Cereblon复合物的一部分,是PROTAC设计中应用最广的E3泛素连接酶,属于Culin-RING E3泛素连接酶(CRLs)家族。CRBN是CRL4 E3泛素连接酶(CRL4CRBN)的底物受体,是免疫调节亚胺类药物(IMi Ds)的主要靶点。 2015年,Lu等人报道了第一个基于CRBN的PROTAC(ARV-825),由BRD4配体OTX...