但近年来对于免疫检查点抑制剂与T细胞耗竭的相关性也有诸多争议，尚未形成定论。例如，在缺乏CD4+T细胞的辅助下，单纯PD-1靶点的阻断并不能改善耗竭状态；CTLA-4等其他靶点的阻断，相较于PD-1靶点阻断带来的T细胞耗竭的改善，作用是不一样的，有待进一步研究具体发生的机制。这些悬而未决的问题，阻碍了免疫检查点抑制...
通过免疫细胞耗竭实验进一步探究机制,发现巨噬细胞或CD8+T细胞的耗竭消除ADVNE和ADVPPE所增强的抗肿瘤治疗效果。其中,CD8+T细胞的耗竭不影响ADVNE和ADVPPE治疗组中巨噬细胞的极化,而巨噬细胞的耗竭消除了重组病毒诱导的CD8+T细胞和TEM/TE...
这类研究,包括在癌症患者中的研究,强调了耗尽的CD8+ T细胞和其他CD8+ T细胞亚型在癌症免疫和ICB治疗反应中的核心作用。 讨论T细胞抗癌免疫进展的一个有用的框架是一个有效的T细胞启动和分化的三信号模型,该模型结合了主要组织相容性复合体(MHC)分子(信号1)、共刺激(信号2)和细胞因子(信号3,如IL-2)提出的抗原所...
CD8+T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药的研究进展。 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗的耐药性是肿瘤患者免疫治疗获益的最大障碍,而肿 瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中CD8+T细胞耗竭是免疫治疗失败的主要原因之一 。
肿瘤微环境中，效应记忆、CD45RA+效应记忆与常驻记忆细胞较为常见，而干细胞记忆与中央记忆细胞相对较少。耗竭CD8+T细胞分为对PD-1阻断有响应的类祖细胞与无响应的终末细胞。成熟耗竭T细胞亚群包括耗竭祖细胞、具有某些效应功能的中间耗竭T细胞与终末耗竭T细胞。耗竭CD8+T细胞的共同核心表观遗传机制依赖于...
图3:YTHDF2通过m6A依赖性RNA衰变预防线粒体应激和T细胞耗竭。 a. 在激活的或Ythdf2CKO CD8 T细胞(抗CD3/CD28,5μg/ml,24小时)中的差异mRNA表达基因火山图(每个基因型2个样本)。显著上调或下调的基因分别用红色或蓝色点表示。在RIP-seq和m6A-seq中富集的潜在YTHDF2靶标用黄色圆圈标记。
最后作者构建NELFB过表达模型小鼠进行验证,过继转移实验发现TGCD8+T细胞显示出比WT更强的抗肿瘤活性。总之NELF是增强CD8+T细胞抗肿瘤活性的关键因子,这可能是通过减少T细胞耗竭、增加记忆力和多功能性而发生的。 最后作者结合临床提供了hNEL...
特别是在肿瘤微环境中,肿瘤细胞经历代谢活动的变化,这些变化不仅可能透过影响代谢来抑制T细胞的功能,还可能加剧T细胞的耗竭状态。营养物质信号的存在为治疗干预提供新的机会,通过重新调控T细胞、肿瘤细胞或肿瘤微环境中其他细胞的代谢,从而有望增强抗肿瘤免疫力。
(3)研究发现,在交感神经附近聚集着更多的耗竭CD8+T,故推测交感神经能影响CD8+T细胞分化为耗竭状态。后续研究还发现,交感神经细胞接受病毒或肿瘤抗原信号刺激后,能够释放去甲肾上腺素,且CD8+T细胞膜上存在去甲肾上腺素受体R。研究人员向R受体过表达的CD8+T加入相应抗原,处理一段时间后,结果如图2所示。综合上述信息...
这项研究揭示了线粒体在选择能量产生和代谢底物方面的灵活性对于CD8+ T 细胞在抗肿瘤功能中具有十分重要的作用。这种代谢适应性调控着效应T细胞(Effector T cells)的分化、干细胞样 CD8+ T 细胞 (Stem-like CD8+ T cells) 的维持以及防止 CD8+ T 细胞耗竭(T cell exhaustion)。