在野生型p53肿瘤中，主要的治疗策略是阻断MDM2和MDMX。如Nutlin类化合物（nutlin-3a等），它能够诱导p53积累并抑制不同癌细胞的生长，推动了MDM2抑制剂的开发。然而，尽管进行了大量研究，MDM2抑制剂尚未在临床上取得显著进展。Nutlin衍生物RG7112的临床试验显示出胃肠道和骨髓毒性问题，这可能源于p53在正常组织中的激活。
在正常情况下,p53蛋白并不会在人体内停留,而是和一种名为“MDM2”的酶结合之后迅速被降解。但TP53突变后产生的变异p53蛋白无法和MDM2结合降解而在细胞内积聚,这种变异蛋白是一种肿瘤促进因子,一方面发挥促进癌症进展或耐药的“功能增益”作用,另一方面还会诱发机体的自身免疫应答,产生p53自身抗体,如同多米诺骨牌一般,进一...
此前虽有研究观察到接受 MDM2 拮抗剂治疗的肉瘤患者血浆游离 DNA 中出现 TP53 突变,但未对耐药肿瘤组织进行 DNA 测序以确定突变来源,本研究首次详细阐述了 MDM2 抑制剂治疗与持久的 TP53 相关全血细胞减少和克隆性造血之间的关联。研究中索引病例血浆游离 DNA 和骨髓中存在相同的 TP53 改变,而耐药肿瘤组织中却没有,...
需要注意的是,PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变,如果是截断突变就不适合这类药物。 2、特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用。人体内的P53蛋白活性是被负调控的,主要由MDM2/MDM4介导,开发针对MDM2/MDM4的抑制剂是另一种思路,即将P53蛋白的功能释放出来。临床研究表明单独使用Nutlins-3,或与化疗药物联用均可获得...
剩下的可评估免疫组化的14名TP53野生型高浆中有9例p53异常表达,包括阴性、阴性/弱阳混合、弥漫性表达,表明p53通路异常;病例19和24具有MDM2扩增,而MDM2是一种p53降解剂[19],因此MDM2扩增可作为p53异常的替代机制;p53异常的病例17和22具有APC胚系突变,尚不清楚该改变是否与p53通路异常有关。
同时,间接异常则通过ATM的缺失和/或突变,或通过ARF的缺失或MDM2的过表达,在DNA损伤药物作用下被激活而失效[17]。除TP53缺失/突变外,MYC过表达和RAS突变也参与p53途径的活性调节。 此外,不同于体系突变,TP53胚系突变因全身各系统、器官均存在肿瘤细胞,在...
MDM2具有用于p53相互作用的深疏水结合袋，是p53的一种负调节因子，通过该调节来维持正常细胞内p53含量的稳定。开发多种基于结构的MDM2拮抗剂的基础，所述MDM2拮抗剂破坏MDM 2-p53复合物，并因此能够激活p53转录程序。4.免疫 正常情况下p53是炎症的负调节因子， NF-κB是炎症的主要驱动因素，p53也受到NF-κB的负调控...
正常情况下,细胞内p53蛋白水平非常低,这是由于负调控因子MDM2和MDMX严格控制p53的泛素化降解[5]。当细胞暴露于内外部压力如DNA损伤、缺氧、营养剥夺和癌细胞风险时,p53泛素化被抑制,细胞内p53蛋白水平迅速升高。稳定的p53在细胞核中形成四聚体,与目标DNA结合并调节基因转录[6]。p53通过转录激活凋亡和细胞周期相关的...
TP53基因是一种抑癌基因，即正常的TP53基因表达的p53蛋白可抑制肿瘤的形成。那p53蛋白是如何发挥它的抑癌作用的呢？正常情况下，由于负调控因子MDM2和MDMX严格控制，细胞内p53蛋白水平非常低；但当细胞出现DNA损伤、癌基因激活、缺氧或营养剥夺时，p53蛋白就会被激活，水平迅速升高，并阻止细胞生长或受损的细胞分化，...
◆ALRN-6924,是由Aileron Therapeutics开发的MDM2/MDMX双重抑制剂。治疗后激活了P53基因,并且肿瘤组织中代表CD8+T细胞的基因表达增加,IFN免疫应答相关基因的表达也上调,患者免疫系统活性得到提高。 ◆APG-115,是由亚盛医药开发的小分子MDM2...