T-DXd的载药DXd,属于拓扑异构酶I抑制剂,并且与常用化疗药物及大多数ADC药物偶联载药的作用机制不同,DXd直接作用于拓扑异构酶I,阻断DNA复制过程,从而杀伤肿瘤细胞。并且载药DXd(DX-8951f)先后经历了喜树碱→伊立替康(CPT-11)→SN38→DX-8951f的多次优化,一方面毒性不断加强,在体外研究中DXd的活性约为SN38的10...
DAISY研究表明,虽然HER2是T-DXd治疗有效性的决定因素,但在一小部分HER2不表达的mBC患者中也观察到T-DXd具有一定的抗肿瘤活性,这表明T-DXd的疗效还可能与其他作用机制有关。并且,T-DXd耐药机制可能涉及HER2表达降低、DXd细胞毒作用的改变和肿瘤微环境的变化。这些共同表明,基于分子分析的精准医疗方法将是优化T-DXd耐...
载药是ADC进入靶细胞后发挥细胞毒性作用的“弹头”,T-DXd的载药DXd属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,其与胃癌常用的微管抑制剂(紫杉类)、DNA损伤因子(铂类)和抗代谢类(氟尿嘧啶)等化疗药机制不同,能避免交叉耐药[18]。其次,与伊立替康相比,DXd的抗肿瘤活性是其代谢产物SN38的10倍[13],而SN38的活性是伊立替康的100-...
DXd对32种恶性肿瘤细胞系均有较强的体外抑制活性,具有广谱抗癌作用[11,12]。DXd与乳腺癌常见化疗药物机制不同,能避免交叉耐药,对药物泵p-糖蛋白(P-gp)高表达的肿瘤(常见化疗耐药机制之一),DXd仍然有效[1,12]。目前T-DM1耐药机制尚不明确,但提出了几种可能的耐药机制,包括HER2低表达、细胞内T-DM1有效载荷浓度...
图1. T-DXd结构和作用机制 T-DXd在HER2阳性AGC患者中进行的1期研究中表现出抗肿瘤疗效,因此被美国食品药品监督管理局(FDA)和日本授予AGC突破性疗法认定。之后的随机2期研究DESTINY-Gastric01研究对比了T-DXd和医师选择化疗(伊立替康或紫杉醇)在包括曲妥珠单抗在内的二线或以上化疗后进展的HER2阳性AGC患者中的疗效...
T-DXd作用机制 HER2是胃癌治疗的重要靶点,然而目前三线胃癌治疗的选择有限,《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2023》推荐的方案包括维迪西妥单抗(RC48)、阿帕替尼、纳武利尤单抗和化疗[7]。传统的化疗方案已无法满足当前治疗需求,在胃...
T-DXd是目前最新第三代ADC药物,具有独特的强效载药DXd(德鲁替康),抗肿瘤活性约是传统化疗药物的1000倍。且与乳腺癌常用化疗药物的作用机制不同,能有效避免交叉耐药。 另外,T-DXd的旁观者效应可以在HER2低表达患者中也显示出良好的抗肿瘤作用(...
图1 T-DXd的设计结构及机制 T-DXd由抗体部分曲妥珠单抗、细胞毒部分拓扑异构酶I抑制依喜替康甲磺酸盐(DXd)通过四肽的可裂解连接子偶联而成。其抗体部分与曲妥珠单抗氨基酸序列一致,与HER2蛋白的结合力和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)不受影响。其连接子部分为GGFG四肽可裂解连接子,疏水性低,在血液循环中...
T-DXd的作用机制 HER2属于人类表皮生长因子受体(HER)家族的四种酪氨酸激酶,包括EGFR(HER1,erbB1)、HER2(erbB2,HER2/neu)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。这些受体调节着关键的细胞过程,包括增殖、运动和存活。HER2过表达具有高度转化潜能,HER2基因座的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。
T-DXd在KRAS和PIK3CA突变存在的情况下仍表现出抗肿瘤活性,这与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的研究结果不同,这可能是由于T-DXd作为新型ADC药物,其作用机制不依赖于阻断HER2信号通路,而主要取决于细胞毒载药的抗肿瘤杀伤作用,因而与乳腺癌中其他常见信号通路不存在交互作用,也不受相应通路基因突变的影响。