电离辐射和顺铂等可以引起DNA的损伤并在不同类型的肿瘤细胞中诱导细胞表面PD-L1的表达。这种作用依赖于共济失调毛细血管扩张症Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase，ATR)，ATR的破坏以蛋白酶体依赖的方式促进PD-L1的降解[6]。DNA双链断裂(DNA double-strand break，DSBs)可以通过ATM/ ATR/ ...
电离辐射和顺铂等可以引起DNA的损伤并在不同类型的肿瘤细胞中诱导细胞表面PD-L1的表达。这种作用依赖于共济失调毛细血管扩张症Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase,ATR),ATR的破坏以蛋白酶体依赖的方式促进PD-L1的降解[6]。DNA双链断裂(DNA double-strand break,DSBs)可以通过ATM/ ATR/ Chk...
根据提出的免疫抑制机制,选择合理的治疗方案进行HUDSON研究,目的是重新激活免疫介导的抗肿瘤活性。在这项伞式试验中,给与的治疗包括:度伐利尤单抗联合ceralasertib(ATR抑制剂)、联合奥拉帕利(PARP抑制剂)、联合danvatirsen(STAT3反义疗法)或oleclumab(抗CD73单抗)。 患者入组后进行肿瘤分子谱分析,并被分配到生物标志...
2.RT 诱导的 CD47 和 PD-L1 上调取决于 ATR 活性 RT 可诱导癌细胞中细胞膜双链 DNA 的积累。吞噬含有细胞膜双链 DNA 的受损细胞可触发 cGAS-STING、下游 IFN 调控因子(IRFs)和核因子κB(NF-κB)信号,促进先天性免疫激活(32-34)。为了确定 ATR 消减是否会使辐照癌细胞易被巨噬细胞吞噬并促进巨噬细胞中...
三重联合疗法的疗效依赖于针刺,因为敲除的动物失去了在RT中添加抗SIRPα和抗PD-1的最大益处。尽管骨髓间质激活,但增强的树突状细胞功能是CD8 T细胞启动的主要改善因素。这些数据表明ATR介导的CD47和PD-L1上调是抑制辐射诱导免疫启动的关键机制。RT联合SIRPα和PD-1阻断剂可促进抗肿瘤免疫启动,导致全身性肿瘤消退。
一项II期伞式研究HUDSON结果提示,度伐利尤单抗联合ATR抑制剂ceralasertib在既往经过PD-1/PD-L1抑制剂以及含铂双药治疗后进展的晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出有前景的疗效。并且在各亚组中,该联合方案均显示出获益,尤其是针对ATM改变者。2024年2月13日,nature medicine正式发表了这一结果。
从临床试验的数据看,通过ATR激酶抑制剂和化疗的组合,能让之前对PD-L1治疗无应答的患者转换为高表达PD-L1,对于这种情况的患者,后期能否继续进行免疫治疗将会是研究的新切入点。 AZD6738是一款广谱抗癌药,有可能适用于多种实体瘤。我们相信,随着后续临床试验的开展,这种针对基因修复缺陷进行抑制的新型抗癌药物,会带给我...
HUDSON试验(NCT03334617)是一项开放性、多药物、生物标志物导向、多中心的综合试验。所有患者均接受德瓦鲁单抗联合ceralasertib、奥拉帕尼(olaparib,Lynparza)或oleclumab(MEDI9447)。Ceralasertib是ATR(共济失调毛细血管扩张受体(ATR))的口服抑制剂...
HUDSON试验(NCT03334617)是一项开放性、多药物、生物标志物导向、多中心的综合试验。所有患者均接受德瓦鲁单抗联合ceralasertib、奥拉帕尼(olaparib,Lynparza)或oleclumab(MEDI9447)。Ceralasertib是ATR(共济失调毛细血管扩张受体(ATR))的口服抑制剂。ORR是主要终点。
这种作用依赖于共济失调毛细血管扩张症Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase,ATR),ATR的破坏以蛋白酶体依赖的方式促进PD-L1的降解[6]。DNA双链断裂(DNA double-strand break,DSBs)可以通过ATM/ ATR/ Chk1激酶途径激活STAT信号,导致PD-L1...