为了探索唑喹达下调PD-L1的分子机制,研究人员研究了唑喹达对PD-L1蛋白稳定性和mRNA水平的影响。研究人员发现唑喹达显著缩短了PD-L1蛋白的半衰期,而对mRNA水平没有影响。此外,与蛋白酶体抑制剂MG132相比,溶酶体抑制剂NH4Cl抑制了唑喹达介导的PD-L1降解...
然而,在葡萄糖剥夺条件下,PD-L1与其建立的E3泛素连接酶,包括SPOP或β-TRCP的相互作用保持不变,从而否定了SPOP或β-TRCP参与了葡萄糖剥夺介导的PD-L1蛋白降解。 CMTM4和CMTM6被确定为PD-L1蛋白质稳定性的关键正调节因子,PD-L1与CM...
现阶段批准的PD-1/PD-L1抑制剂均是大分子抗体药物,单抗存在诸多固有缺点,包括口服生物利用度差、延长的组织滞留时间和半衰期、较差的膜通透性、运输储存等方面的弊端,另外,抗体药物成本较高也是不可忽视的问题。越来越多的研究人员在探索小分子化学药作为PD-1/PD-L1抑制剂以规避治疗性抗体的缺点。 当前已经有很多靶...
蛋白酶体抑制剂MG132挽救了USP22敲低诱导的PD-L1下调，表明USP22敲低诱导了PD-L1蛋白酶体降解。此外，作者使用放线菌酮(CHX)，一种蛋白质合成抑制剂，来探索USP22是否影响PD-L1稳定性。作者的数据显示USP22敲低降低了PD-L1的稳定性，而USP22过表达延长了PD-L1蛋白半衰期。图2.USP22影响PD-L1蛋白的稳定性 ...
当研究者在Ser283位点制造突变,使PD-L1磷酸化缺陷,细胞表现出PD-L1蛋白含量升高、半衰期延长的现象。在Ampka敲除的细胞中,PD-L1的半衰期也显著延长。因此,AMPK是通过磷酸化PD-L1的Ser283位点来触发其降解。 (A)表示AMPK主要将PD-L1的胞质末端(c-Ter)磷酸化 ...
抗 PD-1/PD-L1单抗药物的半衰期及达到稳态时间较长,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗半衰期可长达 26 d 左右,度伐鲁单抗和帕博利珠单抗的达稳态时间长达 16～18 周。单抗药物的代谢消除方式包括非特异性消除(如蛋白水解作用)和靶点介导的消除(包括靶点结合、蛋白水解和内化作用)。抗 PD-1/PD-L1 单抗药物不经过细胞...
此外,KAT8的耗竭并不影响PD-L1蛋白质的半衰期(扩展数据图1e)。这些结果表明,KAT8在各种癌细胞系中调控PD-L1 mRNA的转录。此外,KAT8耗竭引起的PD-L1表达降低在大量细胞系中观察到(扩展数据图1f)。重要的是,野生型(WT)KAT8,而不是其C316S催化缺陷突变体,可以恢复KAT8耗竭细胞中PD-L1和H4K16ac的下调,表明...
值得注意的是,PD-1/PD-L通路相互作用要比T细胞上其他抑制性蛋白弱且弱许多,如CTLA-4/B7-1,且PD-1/PD-L复合物半衰期可能是CTLA-4/B7-1复合物的1/1000-1/5000。这也是PD-1/PD-L通路能成为一个很好的免疫治疗靶点的重要原因。PD-L1对T细胞功能的影响主要依赖于TCR和CD28信号的强度。
据报道，PD-L1很容易经历翻译后修饰;因此，我们进一步研究了TRIM28是否直接调节PD-L1蛋白稳定性。结果表明，TRIM28的耗竭显著缩短了PD-L1的半衰期，表明TRIM28稳定了G.C.细胞中的PD-L1蛋白。有趣的是，我们观察到TRIM28还可以上调PD-L1 mRNA水平，表明TRIM28可能对PD-L1的mRNA和蛋白质水平都有调节作用。研究结论...