其中PD-1招募SHP-2,促进CD3ζ和CD28磷酸化的降低,并对TCR信号强度产生负面影响。PD-1促进的CD28去磷酸化深刻影响TCR信号体的PI3K募集,降低PI3K/AKT途径活性及其转录靶点,如Bcl-xL。此外,SHP-2被认为不仅负责阻断CD28共刺激信号,而且还负责抑制TCR介导的ZAP70磷酸化及其与CD3ζ的关...
最后,阻断TCR信号传输抑制了MAPK和PI3K/Akt信号。此外,Akt的激活和PI3K的抑制减少了B细胞淋巴瘤超大(Bcl-xl)表达,进而增加了T细胞凋亡。 图9. PD-1/PD-L1信号减少CD8+ T细胞的增殖、存活和细胞因子产生 。使用Biorender.com创建。 PD-L1阻断了Ras/MEK/ERK和...
PD-1促进的CD28去磷酸化深刻影响TCR信号体的PI3K募集,降低PI3K/AKT途径活性及其转录靶点,如Bcl-xL。此外,SHP-2被认为不仅负责阻断CD28共刺激信号,而且还负责抑制TCR介导的ZAP70磷酸化及其与CD3ζ的关联,这些信号会导致PKCθ和ERK激活以及下游IL-2的产生和扩增。 PD-1及其配体的作用方式 PD-1配体PD-L1和PD-L2的...
最后,阻断TCR信号传输抑制了MAPK和PI3K/Akt信号。此外,Akt的激活和PI3K的抑制减少了B细胞淋巴瘤超大(Bcl-xl)表达,进而增加了T细胞凋亡。 图9. PD-1/PD-L1信号减少CD8+ T细胞的增殖、存活和细胞因子产生 。使用Biorender.com创建。 PD-L1阻断了Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt通路,这阻止了T细胞的激活和对T细胞存活至关...
PD-1促进的CD28去磷酸化深刻影响TCR信号体的PI3K募集,降低PI3K/AKT途径活性及其转录靶点,如Bcl-xL。此外,SHP-2被认为不仅负责阻断CD28共刺激信号,而且还负责抑制TCR介导的ZAP70磷酸化及其与CD3ζ的关联,这些信号会导致PKCθ和ERK激活以及下游IL-2的产生和扩增。 PD-1及其配体的作用方式 PD-1配体PD-L1和PD-L2的...
PD-1的ITSM基序可能被ITSM酪氨酸磷酸化,然后运送SHP-2和SHP-1到ITSM基序。在这种吸收之后,信号通路阻止树突细胞和T细胞的相互作用,并抑制停止信号。最后,阻断TCR信号传输抑制了MAPK和PI3K/Akt信号。此外,Akt的激活和PI3K的抑制减少了B细胞淋巴瘤超大(Bcl-xl)表达,进而增加了T细胞凋亡。
PD-1促进的CD28去磷酸化深刻影响TCR信号体的PI3K募集,降低PI3K/AKT途径活性及其转录靶点,如Bcl-xL。此外,SHP-2被认为不仅负责阻断CD28共刺激信号,而且还负责抑制TCR介导的ZAP70磷酸化及其与CD3ζ的关联,这些信号会导致PKCθ和ERK激活以及下游IL-2的产生和扩增。
(1) 基因蛋白表达异常。在PD-1/PD-L1信号通路下,抗凋亡基因Bcl-xL和转录因子如GATA-3、Tbet、和Eomes的表达受到抑制,阻碍相关细胞周期进展,影响相关细胞因子的表达[21]。 (2) 细胞因子表达异常。PD-1/PD-L1信号通路有效抑制TNFα、IFNγ分泌,选择性促进IL-10、TGFβ1分泌。
BGB-11417 是潜在同类最佳的 Bcl-2 抑制剂，据百济披露，其有希望抑制维奈托克耐药突变，且相较维奈托克有更好的对 Bcl-2 相对于 Bcl-xL 的选择性。据 Insight 数据库显示，百济目前已在国外启动 1 期临床。图片来源：Insight 数据库 据 Insight 数据库，目前国内尚无报上市的 Bcl-2 抑制剂。在研主要有亚盛...
PD-1招募的SHP2可增强PTEN的脂质磷酸酶活性,PTEN通过其脂质磷酸酶作用于PI3K,拦截其向下传递的信号,使得PI3K/AKT信号通路受阻,从而下调Bcl-xl,促进T淋巴细胞凋亡。SHP2也抑制TCR下游的ZAP70磷酸化,ZAP70无法被正常激活,进而抑制p38和LAT磷酸化导致下游无法形成MAPKKK、MAPKK、MAPK 3种激酶依次激活的级联放大效应使得...