通过单克隆抗体阻断PD-1介导的抑制性信号,可以在一定程度上逆转CD8+ T细胞耗竭,促进病毒清除或控制肿瘤进展,构成了PD-1免疫检查点阻断疗法(Immune checkpoint blockade, ICB)临床应用的基础。目前,尽管该疗法在系列癌症治疗中取得了较好的效果,但仍然面临很大的挑战:首先,一些恶性程度较高的癌肿,如胰腺癌、脑...
PD-1是重要的免疫检查点,在所有活化的T细胞中都有表达,作为一种抑制性受体,它保证T细胞不被过度刺激。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用,降低T细胞功能信号,从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸【1, 2】。在一些慢性病毒感染中,PD-1也会在耗竭的CD8 T细胞上过表达,抑制T细胞反应(图1)。图1 通过PD...
在LCMV克隆13感染中,干细胞样的GP33特异性CD8 T细胞分化为效应细胞或耗尽细胞,而耐受的(Ag ON)和致病的(Ag on/CPI)GP33特异性CD8 T细胞位于单个重叠的簇中,更符合LCMV Armstrong感染后看到的线性记忆前体到末端效应细胞的分化。 因此,研究数据与外周CD8 T细胞在皮肤中的耐受性是通过线性分化过程介导的是一致的,在...
接着,研究者们考察PD-1在CD8 T细胞在长期记忆发展阶段的作用。尽管在早期激活阶段,WT CD8 T细胞和 PD-1−/−CD8 T 细胞记忆前体的数量相似,但在CD8+T 细胞的收缩期(contraction)和记忆维持期(memory maintenance), PD-1 缺陷...
PD-1是重要的免疫检查点,在所有活化的T细胞中都有表达,作为一种抑制性受体,它保证T细胞不被过度刺激。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用,降低T细胞功能信号,从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸【1,2】。在一些慢性病毒感染中,PD-1也会在耗竭的CD8 T细胞上过表达,抑制T细胞反应(图1)。
因此,有效的抗PD-1免疫疗法与肿瘤和血液中存在多克隆CD8+T细胞有关,这些细胞具有有限数量的免疫显性突变,随着时间的推移,这些突变会被反复识别。即实际上新抗原特异性的癌症免疫反应针对的只是数量有限突变(范围为3至13)。研究团队招募了11名接受过PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者。其中患者1到患者7从免疫治疗中...
图1. 新抗原特异性T细胞筛选和TCR克隆型鉴定 a. 从患者样本中分离新抗原特异性TCR的示意图。NeoAg,新抗原。 b.非同义突变数量的表示、筛选突变、预测新抗原HLA复合物在对抗PD-1治疗有应答(患者1-7)或无应答(患者8-11)的患者中分离的新抗原特异性T细胞和新抗原特异性T细胞克隆型靶向的突变。
-specific CD8+ T cell stemness and tumor rejection的文章,他们证明了肿瘤新表位的大猩猩Ad(GAd)疫苗通过提高免疫原性和抗肿瘤功效来增强对 PD-1治疗的反应,Ad疫苗结合抗PD-1疗法不仅增加了小鼠多功能新抗原特异性 CD8+ T细胞的数量,并在引流淋巴结中积累了Tcf1+干细胞样祖细胞和肿瘤中的效应CD8+ T细胞。
因此,我们的数据支持外周T细胞耐受模型,其中PD-1允许抗原特异性效应CD8 T细胞与无免疫病理组织中的抗原...
2、CD8+和CD4+在肿瘤治疗中的作用 体细胞非同义突变产生的新抗原是肿瘤特异性T细胞的关键靶点,但只有少数预计具有免疫原性的突变是由MHC分子在癌细胞上呈现的。在小鼠和患者身上进行的疫苗接种研究表明,大多数引起T细胞反应的新表位不能诱导显著的抗肿瘤活性,原因尚不完全清楚。本篇文章结果表明,在免疫原性差的三阴...