发现与非靶向对照(NTCs)相比,细胞毒性T细胞更有效地杀死具有SIRPα过表达的肿瘤细胞,而失去SIRPα的肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤更具抵抗力(图4E)。这表明SIRPa在T细胞介导的肿瘤细胞毒性中对肿瘤细胞表面具有积极作用。为了进一步确认SIRPA在抗PD-1 / PD-L1治疗中的作用,我...
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)分泌的IFN-γ诱导TME中的PD-L1表达,因此,通过PD-L1和PD-1的相互作用削弱了T细胞的细胞毒性功能。 ◆ PD-L1诱导耐药的信号通路和相关因子 ① 表皮生长因子受体(EGFR)突变通过细胞外单调节激酶(ERK)信号转导诱导的PD-L1表达间接促进BCL-2关联的thagenegene-1(BAG-1),EGFR / ERK / PD-...
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lun...
图2 PD-L1耐药的关键机制 ① 转录因子Yin Yang 1(YY1)诱导的PD-L1表达上调触发NOD-,LRR-和含吡啶结构域的3(NLRP3)炎性小体,通过HSP70-TLR4信号和非规范的WNT配体促进肿瘤Wnt5α表达激活YAP途径以诱导趋化因子(CXC基序)受体2(CXCR2)配体,而髓系抑制细胞(PMN-MDSCs)的粒细胞亚群则依赖于CXCR2抑制T细胞功能。
免疫抑制剂起效需要一些条件:即肿瘤细胞PD-L1高表达、肿瘤突变负荷TMB高等等。这两个要求在多数肺癌中能够符合,因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的主要手段。 但大多数患者免不了会逐步产生耐药问题,有一些耐药的情况是可以规避的,比如将PD-1/PD-L1与其他治疗手段联合使用,可以使患者的获益期变长。
综上,PD-1/PD-L抑制剂的耐药机制可总结为缺乏抗原、抗原处理或提呈异常,T细胞排斥或耗竭,信号通路异常,肿瘤细胞的结构性PD-L1表达降低,以及外在因素如微生物,宿主因素和基因易感性等。 进行全基因组CRISPR-Cas9突变筛查是明确耐药机制的良好方法。积极发...
PD-1治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。Siglec-15是一种类似于PD-1的免疫检查点分子，其表达与PD-L1互不影响。一项I期研究表明，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位PD-1耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定。2018年1月，斯坦福大学的Ronald Levy教授和...
2022年10月11日，浙江大学蔡志坚团队在《Cellular & Molecular Immunology》在线发表了研究论文，该研究表明肿瘤细胞外囊泡通过诱骗抗PD-L1调节抗PD-L1治疗耐药性。研究发现PD-L1+ TEVs在很大程度上诱骗了αPD-L1, TEVs结合的αPD-L1被巨噬细胞更快地清除，导致对肿瘤PD-L1的封锁不足和随后的αPD-L1治疗耐药。
免疫抑制微环境抑制了抗肿瘤免疫的主力军CD8+T细胞的功能,导致抗PD1/PDL1耐药。靶向TME中积累的TAMs可以有效地改善对治疗的应答。CSF1R抑制剂与PD1抗体联合治疗可将M2重新编程为M1,并促使荷瘤小鼠肿瘤的消退。来自肿瘤的免疫抑制细胞因子不仅能吸引免疫细胞浸润并促使其分化为亲肿瘤表型,而且还能直接抑制CD8+T细胞的细胞...
尽管存在表达抑制性配体PDL1的中性粒细胞，但HCC已被发现对抗PD-1具有耐药性。中性粒细胞在体内平衡和感染期间被观察到在单细胞分辨率下表现出高度的异质性。因此，高度异质性中性粒细胞的分子特征及其对抗PD-1耐药的特异性贡献需要进一步研究。该研究发现，CD10+ALPL+中性粒细胞 (NEUs)与HCC中肿瘤对抗PD-1治疗的耐...