为了进一步证实p62泛素化是通过Keap1促进的,在含有或不含有Myc-Keap1的Keap1 MEFs中表达了HA-p62-WT、HA-p62-T350A或HA-p62 △uba以及FLAG-Ub,并用HA标签抗体进行免疫沉淀。通过FLAG标签抗体检测,虽然Myc-Keap1共表达增加了泛素化HA-p62WT,但当Myc-Keap1同时表达时,HA-p62-T350A没有增加(图3C)。 作者为了...
一般而言,聚合p62可招募并将Keap1固定到自噬体中降解,因此Nrf2被自由释放并转运至细胞核激活抗氧化基因转录。因此,我们首先测定了Keap1,p62的蛋白质水平以及它在小鼠心脏的磷酸化。Western印迹分析显示Keap1蛋白水平明显降低,而p62及其Ser351磷酸化水平显著升高。相...
通过激活P62-Keap1-NRF2信号通路可以抑制细胞内铁死亡发生,NRF2信号通路也是调控细胞铁死亡发生的重要途径。因此,本课题组提出假说:射线电离产生的ROS介导肺泡上皮细胞以铁死亡的细胞死亡方式诱导RILI发生,P62-Keap1-NRF2信号通路参与其中过程,...
p62, especially upon phosphorylation at Ser349 (Ser351 in mouse p62), can compete with NRF2 for binding KEAP1 and, as a result, p62 sequesters KEAP1 into the autophagosome and prevents KEAP1-mediated NRF2 degradation. This process may also require autophagy protein LC3. In addition, studi...
p62是一种泛素结合蛋白,与细胞信号传导、氧化应激和自噬有关,而自噬活化在激活Nrf2和预防ALI中亦充当重要角色[8]。因此,Keap1-Nrf2信号通路可能通过p62与自噬相互作用,对ALI起到保护作用。 荆防颗粒是明代张时彻《摄生众妙方》中记载的荆防败毒散的现代中成药制剂,临床主要用于治疗风寒感冒[9]。课题组前期研究发现,...
此外，Nrf2的敲低和p62-Keap1相互作用的抑制均消除了MC-ELNs的心脏保护作用。我们的研究结果表明，MC-ELNs通过增加p62蛋白的稳定性发挥了治疗效益，为DOX心脏毒性的预防方法提供了新的思路。研究背景 多柔比星（DOX）是一种常用的抗癌药物，治疗多种癌症，包括血液和实体肿瘤。尽管DOX的疗效显著，但其剂量依赖性...
图7.mc-ELNs通过稳定p62表达发挥心脏保护作用的机制示意图。阿霉素导致心肌细胞p62泛素化蛋白酶体降解。MC-ELNs稳定p62的表达,促进其与Nrf2竞争与Keap1结合,促进Nrf2的核易位及其下游基因HO-1的激活。由l.衍生的外泌体样纳米囊泡。 研究结论 我们证明了mc-eln通过稳定p62蛋白水平来减轻DOX的心脏毒性。MC-ELNs可...
1、P62/SQSTM1被其UBA结构域内的Keap1/CUL3复合物泛素化 2、Uba结构域泛素化增加p62的滞留活性和降解 3、P62相关疾病突变体降低UBA结构域泛素化和细胞活力 思路导图 名词解释: P62是一种支架蛋白,通过自身相互作用和泛素结合域促进泛素化聚集体的形成和降解。
P62是在选择性自噬性 cargos (如泛素化细胞器)上组装的,随后以mTORC1依赖的方式磷酸化,这意味着 Keap1-Nrf2系统与自噬的耦合。此外,通过磷酸化 p62的积累持续激活 Nrf2参与了人肝细胞癌的生长。这些结果表明选择性自噬和 Keap1-Nrf2通路是相互依存的,磷酸化 p62和 Keap1之间相互作用的抑制剂有可能作为治疗人类...
While NRF2 is expressed in all cell types, its basal protein levels are usually kept low during homeostatic conditions, mainly by KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1). Under normal conditions, KEAP1 binds to and targets NRF2 for ubiquitination-dependent proteasomal degradation. Upon ...