与对照组相比,敲掉NRF2之后,Erastin和sorafenib处理减小了肿瘤大小(图5A),并降低了NQO1、HO1和FTH1的mRNA表达(图5B)。PTGS-2是一种评估体内铁死亡的标志物,表达增高,表明KD NRF2促进铁死亡(图5B)。同样,在皮下异种移植模型中,NRF2抑...
Keap1是Kelch家族的一种阻遏蛋白,可与Nrf2结合维持其低活性[31]。p62通过与Nrf2竞争其与Keap1的结合,激活Nrf2,是Nrf2非经典激活途径。在乙醇诱导的肝损伤中,已观察到p62、Keap1与Nrf2之间的串扰,二氢杨梅素可通过显著上调p62蛋白表达,促进p62-Nrf2正反馈环路以减轻肝损伤[32]。本研究结果显示,荆防颗粒能显著对抗AL...
有趣的是,SQSTM1/p62是一种选择性自噬接合器,最近被鉴定为Keap1-Nrf2通路的关键调节因子。一些研究表明p62的聚集增强了它与Keap1的相互作用使Keap1被自噬体降解,从而激活Nrf2的细胞核易位。然而,心脏中p62依赖性Keap1的隔离降解还没有被研究过,同样地 Tsg10...
P62是在选择性自噬性 cargos (如泛素化细胞器)上组装的,随后以mTORC1依赖的方式磷酸化,这意味着 Keap1-Nrf2系统与自噬的耦合。此外,通过磷酸化 p62的积累持续激活 Nrf2参与了人肝细胞癌的生长。这些结果表明选择性自噬和 Keap1-Nrf2通路是相互依存的,磷酸化 p62和 Keap1之间相互作用的抑制剂有可能作为治疗人类...
通过免疫共沉淀（Co-IP）、Westernblot和siRNA敲低技术，研究p62/Keap1/Nrf2通路的调控机制。阿霉素通过泛素-蛋白酶体途径降解p62蛋白，而苦瓜外泌体抑制p62的泛素化（尤其是K48型泛素链），延长其半衰期。恢复的p62与Keap1结合，促进转录因子Nrf2的核转位，激活下游抗氧化基因（如HO-1、NQO1），从而减少细胞凋亡。
自噬受体蛋白p62与Keap1-Nrf2信号通路在肿瘤中的研究进展
Nrf2)信号通路可参与改善氧化应激,从 而预防 ALI[4-6].Nrf2 是抗氧化反应的关键调节因 子[7],通常由 Kelch 样 ECH 相关蛋白(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)介导的蛋白酶体 降解来维持其低水平状态,但暴露于 ROS 中会使 Keap1 发生构象变化,干扰 Nrf2 泛素化,随后 Nrf2 被激活易位至细胞核,...
该两个机制通过 p62⁃Keap1⁃Nrf2 通路中自噬受体蛋白 p62/SQSTM1 的磷酸化相关联。 p62⁃Keap1⁃Nrf2 通路在正常细胞中起保护作用,然而,该通路也诱导肿瘤发生,并且通过由 Nrf2 激活介导的代谢改变促进肿瘤细胞的生长和耐药。 该文就 p62与Keap1⁃Nrf2 信号通路在肿瘤中的研究进展作一综述,以期为临床...
1.肿瘤耐药性与ROS ROS 2.肿瘤耐药性与Keap1/Nrf2通路 Keap1/Nrf2通路是细胞内防御氧化清除ROS的一个重要机制[7]。人体通常会暴露在各种ROS刺激的氧化应激环境中,持续的氧化应激会造成细胞结构:脂质、蛋白质、核酸的损伤等,这些氧化损伤会诱发人体产生炎症、心血管疾病、神经变性性疾病甚至癌变[8]。细胞内参与抗氧...
研究表明,Keap1/Nrf2/p62 和 NLRP3 炎性小体对机体应激状态的调节具有重要作用,而细胞自噬的调节机制复杂多样,其受多个重要信号转导通路和关键分子的调控。 本文主要从 Keap1/Nrf2/p62 和 NLRP3 炎性小体与自噬的调节方面进行探讨,旨在为研究自噬调控机制和药物开发与治疗提供参考。