接受至少两个周期药物治疗的试验患者中,获得性MEN1突变的发生率高达38.7%。MEN1 突变可降低menin–抑制剂相互作用的亲和力,阻止药物诱导的menin–MLL1复合物从染色质中置换,从而消除了关键的基因表达变化。MEN1突变可介导menin抑制剂耐药,靶向染色质的治疗药物在患...
接受至少两个周期药物治疗的试验患者中,获得性MEN1突变的发生率高达38.7%。MEN1 突变可降低menin–抑制剂相互作用的亲和力,阻止药物诱导的menin–MLL1复合物从染色质中置换,从而消除了关键的基因表达变化。MEN1突变可介导menin抑制剂耐药,靶向染色质的治疗药物在患者...
通过体系中加入带有荧光标记的底物MLL1,当Menin与之结合时,就会产生较强的荧光信号;当体系中加入抑制剂后,抑制剂会与MLL1竞争结合Menin,使原本较强的荧光信号降低,可根据荧光强度变化评价化合物对Menin酶活性的抑制能力。 图1. SNDX-5613抑制剂IC50测试在Menin&MLL结合实验中,Menin 突变蛋白的测试也需要特别关注...
Menin 抑制剂 (MI) 单药治疗(例如 SNDX-5613)可诱导携带 MLL1-r 或 mtNPM1 的复发/难治性 AML 患者的临床缓解,但大多数患者要么无反应,要么最终复发。利用单细胞 RNA-Seq、ChiP-Seq、ATAC-Seq、RNA-Seq、RPPA 和质谱细胞术 (CyTOF) 分析,目前的临床前研究阐明了携带 MLL1-r 或 mtNPM1 的 AML 细胞...
Menin是开发由MLL1以及NPM1突变而驱动的急性白血病药物的关键。目前开发出了一系列可以破坏Menin-MLL蛋白与蛋白相互作用的小分子抑制剂，在此基础上已经有几种小分子抑制剂进入了1期临床试验。Menin抑制剂Revumenib被报道能够用于治疗复发性或难治愈的具有MLL1或NPM1突变的急性白血病患者。在1/2期人体研究中，MLL1...
当Armstrong和他的同事们分析一些对Revumenib产生抵抗性的患者的骨髓样本时,他们发现许多人发生了MEN1基因突变。这种突变导致蛋白menin的畸形版本,它不能很好地与revumenib结合,但却能像以前一样牢固地附着在MLL1上。随着menin和MLL1重新开始相互作用,白血病细胞的生长重新开始。
Menin-MLL1通过阻止MLL3/4-UTX复合物与靶基因启动子以促进白血病，破坏Menin-MLL1相互作用会触发肿瘤抑制程序的UTX依赖性转录激活，使用CDK4/6抑制剂缓解了对Menin抑制剂不敏感的白血病细胞的治疗抗性。总之，这些发现揭示了进化保守的表观遗传介质（如MLL1-Menin和MLL3/4-UTX）的新功能。为了了解MLL1-r白血病对...
组蛋白第三亚基四号赖氨酸的甲基化（H3K4me）是一个特定的组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HMT），它主要由MLL蛋白家族（也称KMT2蛋白家族）催化，而menin则与野生型MLL1/2及MLL1融合蛋白高度特异性结合，来调控下游MEIS1、HOXA9和DMNT3A的表达。Menin-MLL的结合与白血病有关系，其中MLL-r、NPM1突变型及其它亚型均...
Menin是开发由MLL1以及NPM1突变而驱动的急性白血病药物的关键。目前开发出了一系列可以破坏Menin-MLL蛋白与蛋白相互作用的小分子抑制剂,在此基础上已经有几种小分子抑制剂进入了1期临床试验。Menin抑制剂Revumenib被报道能够用于治疗复发性或难治愈的具有MLL1或NPM1突变的急性白血病患者。在1/2期人体研究中,MLL1...
连同在正常造血期间,menin不是mll1的必需辅因子的观察结果一起,这些数据证实了对menin/mll相互作用进行破坏可以作为治疗mll重排的白血病和其他具有活性hox/meis1基因标记的癌症的有希望的新治疗方法。例如,在mll基因的5'区域内的内部部分串联重复(ptd)表示主要发生在从头性和继发性aml以及骨髓发育不良综合症中的另一...