接受至少两个周期药物治疗的试验患者中,获得性MEN1突变的发生率高达38.7%。MEN1 突变可降低menin–抑制剂相互作用的亲和力,阻止药物诱导的menin–MLL1复合物从染色质中置换,从而消除了关键的基因表达变化。MEN1突变可介导menin抑制剂耐药,靶向染色质的治疗药物在患者...
Menin-MLL1通过阻止MLL3/4-UTX复合物与靶基因启动子以促进白血病,破坏Menin-MLL1相互作用会触发肿瘤抑制程序的UTX依赖性转录激活,使用CDK4/6抑制剂缓解了对Menin抑制剂不敏感的白血病细胞的治疗抗性。总之,这些发现揭示了进化保守的表观...
Menin-MLL1通过阻止MLL3/4-UTX复合物与靶基因启动子以促进白血病，破坏Menin-MLL1相互作用会触发肿瘤抑制程序的UTX依赖性转录激活，使用CDK4/6抑制剂缓解了对Menin抑制剂不敏感的白血病细胞的治疗抗性。总之，这些发现揭示了进化保守的表观遗传介质（如MLL1-Menin和MLL3/4-UTX）的新功能。为了了解MLL1-r白血病对...
Conclusion: We have generated a novel, potent, orally available small-molecule inhibitor of the Menin-MLL1 interaction, DS-1594a. Our results suggest that DS-1594a has medicinal properties distinct from those of cytarabine and that DS-1594a has the potential to be a new anticancer therapy ...
Armstrong说,“revumenib含有一种可以抑制menin和MLL1相互作用的小分子。AUGMENT临床试验显示,它可以在很高比例的患者中产生缓解。” 当Armstrong和他的同事们分析一些对Revumenib产生抵抗性的患者的骨髓样本时,他们发现许多人发生了MEN1基因突变。这种突变导致蛋白menin的畸形版本,它不能很好地与revumenib结合,但却能...
Menin是开发由MLL1以及NPM1突变而驱动的急性白血病药物的关键。目前开发出了一系列可以破坏Menin-MLL蛋白与蛋白相互作用的小分子抑制剂，在此基础上已经有几种小分子抑制剂进入了1期临床试验。Menin抑制剂Revumenib被报道能够用于治疗复发性或难治愈的具有MLL1或NPM1突变的急性白血病患者。在1/2期人体研究中，MLL1...
总的来说,作者们通过报道早期临床阶段中发现的MEN1中的体细胞突变发现了MLL1或NPM1突变的急性白血病患者对Menin抑制剂产生抗药性的原因。这些体细胞抗药性突变主要产生在小分子抑制剂药物的结合口袋,从而影响Menin在染色质上的结合。这一研究为抗药性研究提供了新的思考,也为药物的设计提出了更高的要求。
Menin抑制剂Revumenib被报道能够用于治疗复发性或难治愈的具有MLL1或NPM1突变的急性白血病患者。在1/2期人体研究中,MLL1或NPM1突变的急性白血病患者总体反应率为53%,其中30%的患者能达到完全或者部分的血液学缓解与恢复【2】。但Menin抑制剂临床上产生的抗药性引发了人们的关注。
当Armstrong和他的同事们分析一些对Revumenib产生抵抗性的患者的骨髓样本时,他们发现许多人发生了MEN1基因突变。这种突变导致蛋白menin的畸形版本,它不能很好地与revumenib结合,但却能像以前一样牢固地附着在MLL1上。随着menin和MLL1重新开始相互作用,白血病细胞的生长重新开始。
menin与转录激活因子(例如sc-myb、mll1、smad1,3,5、pem、runx2、hlbx9、er、pparγ、维生素d受体)、转录阻抑因子(例如jund、sin3a、hdac、ezh2、prmt5、nfκb、sirt1、ches1)、细胞信号传导蛋白(例如akt、sos1/gef、β-连环蛋白、smad1,3,5、nfκb、er、pparγ、维生素d受体)和其他蛋白(例如细胞周期:rp...