急性脑损伤(如创伤性脑损伤TBI和脑中风)中存在持续的神经炎症和神经元逐渐丧失,本研究中发现,创伤性脑损伤后,m6A甲基转移酶METTL3的蛋白表达在炎症小胶质细胞中上调,选择性地敲除Mettl3可以抑制小胶质细胞的致病活动。并且在机制的研究中,...
为了研究成骨细胞衰老是否归因于m6A修饰减少和METTL3表达降低,建立了MC3T3-E1-shMETTL3,并从C57/BL6小鼠的原代成骨细胞中敲低了METTL3。 图2:成骨细胞衰老与METTL3促进的m6A变化密切相关。 对METTL3基因敲除后的MC3T3-E1细胞和原代成骨细胞进行m6A水平的比色评估(n=3)。 β-半乳糖苷酶染色鉴定衰老细胞(n=3)...
1.METTL3 在大多数 PCa 肿瘤和细胞系中过表达 图1. 在前列腺癌(PCa)肿瘤和细胞系中METTL3的过表达和m6A水平。 通过免疫组化(IHC)染色检测了74名PCa患者的肿瘤和相邻正常组织中METTL3的蛋白表达水平 对图1A中IHC结果的定量分析。 在TCGA数据库中,检测了PCa肿瘤和相邻正常组织中METTL3的mRNA表达水平。 通过Weste...
通过IHC检测ESCC肿瘤组织与邻近正常组织中METTL3表达发现,相较于正常组织,肿瘤组织中METTL3具有高表达的趋势(图1),由此说明METTL3与ESCC肿瘤发展存在密切关联。紧接着,沉默ESCC细胞系TE1、3的METTL3,发现METTL3表达下调后癌细胞的迁移、侵袭能力受到抑制(图2),这一结果表明沉默METTL3可以有效抑制ESCC细胞迁移与侵袭。
通过这种方式,METTL3-m6A-YTHDC1轴调节了DNA-RNA杂交体在DSBs位点的积累,然后募集RAD51和BRCA1进行同源重组(HR)介导的修复。METTL3缺失的细胞表现出HR缺陷、未修复的DSBs积累和基因组不稳定。因此,METTL3的缺失显著增强了癌细胞和小鼠异种移植物对基于DNA损伤的治疗的敏感性。
本研究应用MeRIP-seq,ChIP-seq,RNA-seq等技术,通过敲除N-Myc以及抑制 mTOR 诱导胚胎干细胞暂停发育等手段,探索RNA修饰在休眠期转录休眠调控中的潜在功能,发现小鼠胚泡和胚胎干(ES)细胞的发育暂停需要 Mettl3 对 N6 -甲基腺苷(m6A)RNA 进行甲基化,并且揭示了Mettl3对发育暂停期间的整体转录起抑制作用,其染色质招募...
综上所述,m6A RNA甲基化修饰多由METTL3-METTL14-WTAP甲基转移酶复合物介导,并且可以被FTO、ALKBH5等m6A去甲基化酶去除,以识别不同的m6A阅读蛋白,调节RNA的加工、翻译和稳定性等。由于m6A能够影响肿瘤干细胞的自我更新、肿瘤细胞的增殖与迁移,并对...
因为METTL3是SAM依赖的甲基转移酶,所以最早的METTL3抑制剂原型是SAM结构类似物。目前仍处于强效和选择性METTL3抑制剂发现的早期阶段,许多关于METTL3-METTL14复合物的机制和功能的生物学问题仍未得到解答,也仅有STC-15进入临床一期阶段。METTL3-METTL14活性的中断可能潜在地导致基本生理过程的损害,从而导致有害的结果。
今天推荐的思路来自浙江大学第一附属医院发表在Journalof Cellular and Molecular Medicine的题为“METTL3/YTHDF2 m6A axis promotes tumorigenesis by degrading SETD7 and KLF4 mRNAs in bladder cancer”,即METTL3/YTHDF2通过m6A途径降解SETD7和KLF4mRNA促进膀胱癌肿瘤发生机制。