2021年5月29日,首款KRAS靶向药物Sotorasib(AMG510)被FDA正式批准。该抑制剂可以将KRAS G12C捕获在其非活性构象中并抑制患者的肿瘤生长。然而,在癌症中发现的最普遍的非G12C KRAS突变体被认为缺乏GAP辅助的GTP水解,并且以非兴奋或组成活性状态存在。非活性状态选择性抑制是否可用于治疗靶向非G12C KRAS突变体仍在...
在KRAS G12C中鉴定出一个可被共价抑制剂靶向的结合口袋(S-IIP),AMG 510,MRTX849等药物开展临床研究; 2020年12月16日,Amgen(安进)基于CodeBreak-100临床试验研究的II期部分数据向美国FDA递交全球首个KRAS靶点药物AMG 510(Sotorasib)的上市申请,用于二线治疗KRAS G12C突变的晚期转移...
10月15日,发表在Cell杂志上的一篇题为“Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients”的PERSPECTIVE中,来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的3位科学家,回顾了KRAS(G12C)选择性抑制剂近几年令人兴奋的研究进展,并讨论了这些新疗法的作用机制、细胞效应以及患者...
因为KRAS突变在很多疾病中都有出现,市场价值巨大,所以科研机构及药企过去几十年对于KRAS抑制剂的开发前仆后继,图3可见从1994年以来临床上对于KRAS开发进行的试验。 图3. 临床上KRAS抑制剂开发的试验数量 在过去40年里,KRAS由于结构特点和与GTP或GDP的结合非常强等原因被认为不可成药。直到2021年5月28日,第一个针对...
检测kras基因状态可以帮助医生确定患者是否适合使用特定的靶向药物治疗，如针对kras野生型肿瘤的抗egfr药物...
当下有哪些KRAS G12C的靶向药物? 索托拉西布(Sotorasib) 索托拉西布是一种口服RAS GTPase家族抑制剂,半衰期为5小时。CodeBreaK 200作为关键的III期研究,纳入了345例含铂化疗、PD-1或PD-L1检查点抑制剂免疫治疗进展的晚期NSCLC患者,试验组为索托拉西布 (960mg 每日一次口服),对照组为多西他赛。该研究达到了主要终...
KRAS作为实体瘤中的主要癌基因之一,其在癌症发展中扮演着关键角色。据统计,大约七分之一的癌症患者携带KRAS基因的突变,这一比例在不同癌症类型中表现出不同的程度,其中约90%的胰腺癌、40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌患者携带该突变。KRAS突变的类型有多种不同位点,主要包括G12C、G12D和G12R等突变位点,此外...
影响RAS–RAF–MEK–ERK通路组分的突变,包括各种RTK、SHP2、NF1、RAS蛋白、RAF家族成员或MEK1/MEK2,可导致该通路异常激活并致癌。RAS突变或扩增是人类癌症中最常见的突变:KRAS最常发生改变,尤其是在实体肿瘤中;NRAS突变存在于黑色素瘤和许多血液恶性肿瘤中;HRAS突变主要发生在...
KRAS蛋白的结构与功能调控 Ras蛋白主要由一个GTPase催化结构域和紧随其后的高度可变结构域（HVR）组成。Ras蛋白具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态（关），而与GTP结合时被活化（开）。鸟嘌呤核苷酸转换因子（GEFs）促进GTP与Ras的结合，继而激活多条下游信号通路（图1）。GTP酶激活蛋白（GAPs）促进...