目前,对于KRASG12C抑制剂耐药机制的了解尚处于早期阶段,包括与KRASG12C共突变的原发性耐药机制和获得性耐药机制。 其中,获得性耐药是最常见的,如新的KRAS突变阻止抑制剂结合的“靶标”机制;以及通过其他癌基因(如NRAS、BRAF和RET)的功能获...
KRAS抑制耐药机制 1、通过耐药突变获得的耐药性。临床数据显示几乎所有耐药突变的患者都会重建RAS-MAPK 信号，这也说明了肿瘤生长对RAS信号的依赖性。这些耐药突变可分不同类型，耐药患者也可能存在不止一种耐药机制。2、适应性耐药。值得注意的是，很大一部分耐药患者没有可识别的基因突变，这表明非遗传机制参与了耐药...
在耐药细胞中,SRC与RAF1蛋白的相互作用显著增强,激活了RAF-MEK-ERK信号通路,从而上调JUN活性,最终导致ABCC1表达增加并形成耐药表型。值得注意的是,ABCC1的高表达使细胞能够高效外排KRAS抑制剂,降低药物在细胞内的有效浓度,成为耐药性的重要物质基...
该研究对KRAS高频突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系进行高深度蛋白组和磷酸化修饰组学，极大扩展了ERK直接和间接调控的磷酸化网络的深度和广度，阐明了KRAS抑制剂治疗获得性耐药中ERK重新激活的分子机制。
虽然这些药物在治疗KRAS突变型肺癌方面有效,但原发性和获得性耐药性普遍存在,因此了解KRAS抑制剂产生耐药的机制至关重要。 2024年2月22日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队、哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队,在Cancer Cell期刊...
第二款KRAS G12C选择性共价抑制剂阿达格拉西布(adagrasib,MRTX849)也于2018年开启临床评估(KRYSTAL - 1试验),该试验针对的是既往接受过化疗及抗PD - 1/PD - L1治疗、携带KRAS G12C突变的晚期和转移性实体瘤患者(NCT03785249)。阿达格拉西布在体内具有良好的生物利用度,并且在KRAS G12C CDX和PDX肿瘤模型中显...
肺腺癌向鳞状细胞癌（一种NSCLC亚型）的组织学转化，这表明可能产生了对 KRAS G12C 抑制的非遗传机制。确定了耐药可能机制的17 例患者中的14 例（82%）至少有一种机制与 KRAS 基因本身无关。17 例患者中有7 例（41%）患者具有多重耐药机制，这表明 KRAS G12C 的不可逆共价抑制导致了较强的选择压力和多种...
通过ORIN1001靶向抑制多种耐药机制的共同下游节点IRE1α可以有效增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果并抑制肿瘤复发。鉴于病人肿瘤的高度异质性,临床上发生这种蛋白稳态重编程的具体病人比例和生物标记物有待于进一步的临床研究。 Chen lab 长期招收博士后,研究肿瘤免疫,应激和耐药的分子机制及临床转化,有意者请将简历投递到邮箱:...
2021 年 5 月,美国 FDA 批准了全球第一款靶向KRAS G12C特异性抑制剂索托拉西布(Sotorasib, AMG510)上市:用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。其药物机制是通过与KRAS G12C的活性口袋结合,抑制其活性,从而阻断肿瘤细胞的生长信号通路。而此前KRASG12C一直被认为是无法成药的靶点。索托拉西布的问世为...
KRAS G12C抑制剂索托拉西布的耐药机制主要包括原发性与获得性两种。原发性耐药常见于携带KEAP1、SMARCA4和CDKN2A基因突变的患者，这类突变可能成为筛选敏感人群的生物标志物。而获得性耐药则涉及基因层面的重振RAS-MAPK信号通路，以及非基因层面的机制如上游RTKs、KRAS的重激活和下游信号通路的代偿性激活。...