非KRASG12C突变影响开关II和阻止药物结合,如KRASY96C,KRASR68S,或KRASH95D/Q/R等。另有其他KRAS突变,如KRASG13D或KRASA59S,通过减少GTP水解或促进GTP核苷酸交换GDP来诱导抗性。 图1KRASG12C抑制剂作用机制 此外,两名接受adagasib治疗...
在耐药细胞中,SRC与RAF1蛋白的相互作用显著增强,激活了RAF-MEK-ERK信号通路,从而上调JUN活性,最终导致ABCC1表达增加并形成耐药表型。值得注意的是,ABCC1的高表达使细胞能够高效外排KRAS抑制剂,降低药物在细胞内的有效浓度,成为耐药性的重要物质基...
KRAS抑制耐药机制 1、通过耐药突变获得的耐药性。临床数据显示几乎所有耐药突变的患者都会重建RAS-MAPK 信号，这也说明了肿瘤生长对RAS信号的依赖性。这些耐药突变可分不同类型，耐药患者也可能存在不止一种耐药机制。2、适应性耐药。值得注意的是，很大一部分耐药患者没有可识别的基因突变，这表明非遗传机制参与了耐药...
在这篇综述中,研究者重点阐述了在明确耐药机制以及制定联合治疗策略以提高患者对KRAS疗法反应方面所取得的进展。 经过近40年开发临床可用的KRAS抑制剂的努力,Kevan Shokat团队发现了首款靶向KRAS G12C的突变选择性抑制剂。这一突破重新燃起了将KRAS作为药物靶点的研究热情,最终促成了首款突变选择性KRAS抑制剂获得美国FDA...
鉴于ERK的再激活是KRAS抑制剂治疗获得性耐药的主要基础，该研究建立了迄今为止最全面的KRAS驱动的病理ERK信号传导的分子图谱，对于阐明患者对KRAS抑制剂的反应和耐药机制具有重大的价值。图3 研究模式图 Science | KARS-EKR促癌机制及靶向治疗耐药性解析 在同期杂志上，同单位的Channing J. Der团队也发表了一篇题为“...
总的来说，KRAS G12C 抑制剂治疗中出现的 KRAS 突变的多样性可能对下一代更有效的KRAS G12C抑制剂开发带来新的挑战，临床治疗中需要新的治疗策略来延迟和克服这种耐药性。此外，由于耐药性可以通过许多不同的机制产生，为了实现KRAS G12C突变癌症的有效治疗和应对adagrasib或sotorasib治疗期间出现的耐药机制，还...
KRAS G12C抑制剂索托拉西布的耐药机制主要包括原发性与获得性两种。原发性耐药常见于携带KEAP1、SMARCA4和CDKN2A基因突变的患者，这类突变可能成为筛选敏感人群的生物标志物。而获得性耐药则涉及基因层面的重振RAS-MAPK信号通路，以及非基因层面的机制如上游RTKs、KRAS的重激活和下游信号通路的代偿性激活。...
在发现KRAS抑制药物的同时,在临床上也发现了耐药突变,这些机制包括: 1、通过耐药突变获得的耐药性:临床数据显示几乎所有耐药突变的患者都会重建RAS-MAPK 信号,这也说明了肿瘤生长对RAS信号的依赖性。这些耐药突变可分不同类型,耐药患者也可能存在不止一种耐药机制。
其药物机制是通过与KRAS G12C的活性口袋结合,抑制其活性,从而阻断肿瘤细胞的生长信号通路。而此前KRASG12C一直被认为是无法成药的靶点。索托拉西布的问世为KRAS突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。 然而,部分患者即使发生G12C突变,仍对抑制剂不敏感,表现为原发耐药,另一部分患者使用KRAS抑制剂后产生获得性耐药。
通过ORIN1001靶向抑制多种耐药机制的共同下游节点IRE1α可以有效增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果并抑制肿瘤复发。鉴于病人肿瘤的高度异质性,临床上发生这种蛋白稳态重编程的具体病人比例和生物标记物有待于进一步的临床研究。 Chen lab 长期招收博士后,研究肿瘤免疫,应激和耐药的分子机制及临床转化,有意者请将简历投递到邮箱:...